帕金森病（PD）是最常见的神经退行性疾病之一，影响全球600多万人。PD的经典运动症状，如静息性震颤、运动迟缓和僵硬，主要归因于黑质（SN）中多巴胺能（DA）神经元的进行性丧失。在PD的危险因素中，SNCA基因编码的α-突触核蛋白（α-Syn）被认为在神经元死亡中起关键作用。生理状态下，α-Syn在突触前末端高度富集，主要以可溶性单体形式存在。当α-Syn产生与清除的平衡被破坏时，升高的α-Syn容易聚集并错误折叠成原原纤维，最终形成路易小体。错误折叠的α-Syn通过促进线粒体功能障碍、内质网应激、突触损伤和神经炎症，发挥神经毒性并诱导PD发病。因此，α-Syn的缺陷转换现在被认为是PD的关键致病过程，并为防止DA神经元变性提供了几个治疗靶点。
α-Syn通过溶酶体途径和泛素-蛋白酶体系统清除，维持细胞内α-Syn的稳态。许多研究表明α-Syn的降解方式是由不同类型的泛素链决定的。泛素化是由E3连接酶和去泛素酶（DUBs）共同调控的可逆过程。E3连接酶神经前体细胞表达发育下调4 （NEDD4）促进k63连接的α-Syn多泛素链，通过内体细胞转运所需分选复合体（ESCRT）途径导致溶酶体降解。过表达E6相关蛋白（E6-AP）通过增加α-Syn的泛素化，促进α-Syn的蛋白酶体降解。TRIM11的分子伴侣和解聚酶活性与其SUMO连接酶活性协同降解异常蛋白，从而在PD小鼠模型中消除α-Syn纤化并减轻α-Syn介导的病理。同时，部分DUBs还参与α-Syn的降解。泛素特异性蛋白酶8 （USP8）通过特异性水解k63连接的多泛素链来抑制溶酶体对α-Syn的降解。泛素特异性蛋白酶9X （USP9X）的敲除促进了单泛素化α-Syn的积累，并在蛋白水解抑制作用下增强了毒性α-Syn包体的形成。因此，DUBs调控α-Syn降解的分子机制是多种多样的，值得进一步研究。
OTUD5负向调节α-Syn蛋白的示意图（图源自Advanced Science ）
作为卵巢肿瘤蛋白酶（OTU）家族的一员，OTUD5参与多种细胞过程和病理状况。通过选择性切割肿瘤坏死因子受体相关因子3上k63连接的多泛素链，OTUD5被鉴定为I型干扰素（IFN-I）的负调节因子。OTUD5还通过稳定UBR5和抑制活化T细胞中IL-17A的产生，在获得性免疫中发挥作用。OTUD5通过稳定STING增强抗病毒感染和抗肿瘤免疫。最近，OTUD5被报道通过增强Myd88寡聚化和Myddosome的形成来促进炎症反应。此外，OTUD5被证明参与了癌症的发生和进展。此外，OTUD5通过去泛素化Ku80或稳定UBR5来调节DNA损伤反应。根据人类蛋白质图谱（HPA） （https://www.proteinatlas.org/）数据库，OTUD5在包括大脑在内的各种器官中表达。壳核和尾状核的RNA测序数据也显示OTUD5在PD患者中的表达降低，提示OTUD5与PD可能存在关联。因此，研究了OTUD5是否通过调节α-Syn参与PD的病理过程。
目前的研究提供初步证据证明OTUD5通过负向调节PD模型中α-Syn的蛋白水平来保护DA神经元。机制上，OTUD5作为支架募集E3泛素连接酶NEDD4，促进k63连锁的多泛素化和α-Syn的内溶酶体降解。同样，DA神经元中OTUD5的条件敲除（CKO）会加重α-Syn PFF诱导的神经退行性变。综上所述，研究结果揭示了OTUD5在调节α-Syn蛋白水平方面的新功能，并为PD的发病机制提供了新的见解。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406700
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