麻案精析 | 全麻术中使用大剂量肌松药却无效？甚为蹊跷，相当有趣

健康 2025-01-07 06:30 浙江

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神经肌肉阻滞剂（NMBA）是全身麻醉期间使用的药物，用于提供气管插管和手术操作所需的肌肉松弛。非去极化NMBA通过竞争性结合位于运动终板的烟碱型胆碱能受体来发挥作用。在医学文献中，既往已有对罗库溴铵和其他NMBA效果抵抗或减弱的报道，包括松弛起效延迟、在推荐剂量下不完全肌松或从神经肌肉阻滞中异常快速地恢复。这些情况与去神经损伤、烧伤、长期制动、先天性心脏病、感染、持续使用NMBA、长期使用抗惊厥药和类固醇等有关。

2025年1月，Eur J Anaesthesiol刊发来自瑞士日内瓦大学附属医院麻醉科Andre Dos Santos Rocha撰写的病例报道。病例描述了一名年轻男性患者，既往无任何已知的NMBA抵抗诱发因素，但在腹部手术中尽管使用了非常大剂量的罗库溴铵和阿曲库铵，仍未能达到肌肉松弛的效果。有趣的是，该患者尽管前两次手术中肌松药几无效果，但第三次手术时肌松药效果又完全恢复？蹊跷的临床表现之下，隐藏着何种真相呢？

病例描述

一名31岁男性于2023年5月因直肠癌导致肠梗阻入院，需行急诊剖腹手术。除排便时直肠出血（便血）和前一周腹痛外，既往病史无异常。患者既往从未接受过手术或全身麻醉。患者平素规律体育活动，BMI为21.2kg/m²，无慢性疾病、药物治疗或任何药物使用史。

手术采用丙泊酚、舒芬太尼和琥珀胆碱快速序贯诱导麻醉后，顺利进行气管插管。麻醉维持采用吸入七氟醚。此外，患者术中还接受了舒芬太尼、罗库溴铵、地塞米松和硫酸镁。手术切皮时给予罗库溴铵20mg，10分钟后再给予20mg，但肌松无效，四个成串刺激（TOF）监测显示有持续的四次颤搐且无衰减（TOF中第四次颤搐与第一次颤搐的比值为1）。外科医师报告腹壁张力过高（松弛不良，四级评分中第4级）。为排除罗库溴铵失效的潜在原因，通过另一静脉导管给予4℃储存的不同批次的罗库溴铵。20分钟内，患者接受了3次30mg罗库溴铵，但对肌松无任何影响。为排除技术问题，在对侧尺神经（拇内收肌）和面神经（眼轮匝肌）放置了第二个TOF监测仪，并验证了设置参数（四个脉冲，振幅60mA，频率2Hz，持续时间0.2ms，灵敏度200ms）的合理性。经过这些干预措施后，患者在手术的首个小时内总共使用130mg罗库溴铵后，又给予阿曲库铵30mg；然而，肌松仍不成功，仍有持续的四次颤搐且无衰减。整个手术过程中，患者腹壁始终紧张，回肠造口术在不理想的条件下进行。在拔管前使用舒更葡糖600mg、新斯的明2.5mg和格隆溴铵0.5mg进行肌松逆转和拮抗。使用上述药物后，TOF计数显示有四次颤搐且无衰减。患者术后监测无异常，未见不良并发症，顺利出院。

七个月后，患者在新辅助化疗后再次入院行腹腔镜辅助结直肠癌切除术。全麻诱导后，给予罗库溴铵100mg行气管插管。手术切皮时，在30分钟内患者又接受罗库溴铵200mg和阿曲库铵100mg，但始终未达到满意的肌松效果。TOF监测显示，整个手术过程中有4次颤搐且无衰减，外科医师报告腹壁松弛不充分，分级为4级。在4小时内共使用440mg罗库溴铵和100mg阿曲库铵。此次手术后，患者被转诊进行临床药理学评估。血液检查包括蛋白电泳和药物遗传学检测，但均未发现任何合理原因。

三个月后，患者进行第三次手术进行结肠吻合。在手术过程中，患者分别接受琥珀胆碱、罗库溴铵和阿曲库铵。所有三种药物均导致完全肌肉松弛（TOF为零），非去极化肌松药呈现正常的渐进性衰减模式。外科医师反馈达到最佳手术条件（1级），进一步证实患者处于良好的肌松状态。

讨论

本报告介绍了一例在结直肠癌手术患者中对罗库溴铵和阿曲库铵完全抵抗的病例，该患者无任何已知诱发因素。麻醉医师排除了药物、监测和给药途径的问题。在间隔数月进行的两次手术中，大剂量的罗库溴铵和阿曲库铵给药均未导致肌肉松弛。在结直肠癌完全切除后进行的第三次手术中，罗库溴铵和阿曲库铵能够达到足够的肌肉松弛效果。

罗库溴铵是一种氨基甾体类药物，而阿曲库铵是一种苄异喹啉类药物。上述肌松药具有不同的作用持续时间、分布、代谢和排泄特点；然而，两种药物均未能实现完全的肌松效果。该患者肾功能和血容量状态正常，也排除了α₁-酸性糖蛋白升高。

药物相互作用通常是导致药物效应减弱或增强的原因。我们确定了三种可能与肌松药相互作用的药物：地塞米松、七氟醚和硫酸镁。虽然有报道称长期皮质类固醇治疗会减弱肌松药的作用，但一项随机对照试验表明，麻醉诱导期间使用地塞米松不会改变肌松药的反应。七氟醚和硫酸镁已知会增强而非减弱肌松药的作用。

神经肌肉接头处nAChR结构的上调、可用性和修饰，也是肌松药抵抗的机制。上运动神经元损伤、烧伤、肝病、肾衰竭、废用性萎缩等情况，会对罗库溴铵的作用产生负面影响，而该患者并不存在这些情况。此外，在第一次手术前患者未服用任何药物，尤其是没有服用抗惊厥药、类固醇或化疗药物等影响肌松效果的药物。

当然，药物转运体的多态性可以解释药物无效的原因。由于罗库溴铵是外排转运体P- 糖蛋白（P - gp）和有机阴离子转运多肽（OATPs）的底物，P-gp（由ABCB1编码）、OATP1A2（SLCO1A2基因）和OATP1B1（SLCO1B1基因）的表达改变，与罗库溴铵的作用持续时间有关。这两种负责罗库溴铵消除的肝细胞转运体的变异，与罗库溴铵的临床持续时间和恢复时间延长有关，但不影响起效时间。然而，该患者已排除ABCB1和SLCO1B1基因的突变。药物储存、温度和降解也值得考虑。药物批次改变（热保存链断裂、制剂不合适、标签错误）的假设似乎不太可能，因为前两次出现肌松药抵抗的手术间隔了7个月。

最后，作者推测该患者存在副肿瘤综合征导致药物失效。由于所有可识别的原因均已合理排除（药物制备或给药、药物相互作用、过度蛋白结合、消除相关的基因多态性和患者合并症），前两次手术与第三次手术之间唯一可识别的变化因素是根治性肿瘤切除。考虑到肌松药抵抗通常是对肌松药的反应减弱，麻醉医师可以更换药物类别或增加剂量，同时确保进行充分监测并与手术团队沟通。在本病例中，这些干预措施未能克服肌松药效果失败。

麻案精析的评述

该患者术前无手术及麻醉史，无慢性疾病、药物治疗或药物使用史，常规术前评估难以预测其对肌松药的异常反应。在面对初次手术中肌松药失效的情况，麻醉医师虽尝试增加罗库溴铵剂量并联合使用阿曲库铵，但均未达到预期效果。这表明在实际临床操作中，当遇到药物抵抗时，单纯依靠增加剂量或更换同类药物可能并非总是有效。麻醉医师需要更加深入地了解不同肌松药的作用机制、药代动力学特点以及可能影响其效果的因素，以便在术中做出更为合理的决策。

尽管病例中提及使用了TOF监测，但仍未能及时准确地预测和解释药物抵抗现象。换言之，现有的神经肌肉监测技术可能需要进一步优化和补充，以从不同角度评估神经肌肉功能，或许能够更全面、精准地反映患者的神经肌肉状态，为及时发现和处理药物抵抗提供有力支持。手术过程中，外科医师反馈的腹壁紧张等情况与麻醉医师的药物管理密切相关。这强调了麻醉医师与外科团队之间紧密协作的必要性，术中保持实时、有效的信息交流，共同应对各种突发状况，确保手术顺利进行。

肌松药主要通过作用于神经肌肉接头处的nAChR发挥作用。该患者对不同类型的肌松药均产生抵抗，可能暗示着nAChR在结构、数量或功能上存在异常。未来研究可聚焦于对患者nAChR的分子生物学特性进行深入分析，包括基因表达调控、受体亚单位组成变化以及受体后信号转导通路的异常等方面，以揭示药物抵抗的根本机制。此外，虽然排除了部分已知与罗库溴铵相关基因（如ABCB1和SLCO1B1）的突变，但不排除存在其他未被发现的基因多态性或基因突变位点，这些可能影响药物的代谢、转运或作用靶点，从而导致个体对NMBA的反应差异。

事实上，作者也仅是推测或怀疑副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome，PNS）是导致肌松药物失效是幕后“真凶”，但并未给予确切性的论断。临床无定势！患者的独特性为麻醉管理带来了难度和挑战，但只要善于分析、比较和总结，便能有助于麻醉医师的不断提高。副肿瘤综合征是指肿瘤患者由于肿瘤的产物（如异位激素等）、异常免疫反应或其他不明原因，引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现，但这些表现并非由原发肿瘤或转移灶直接引起。

其发病机制复杂，涉及自身免疫、激素分泌异常等多种因素。自身免疫机制中，肿瘤抗原引发机体免疫反应，产生的抗体与神经系统等自身组织发生交叉反应，损伤正常组织。例如，抗Hu抗体可导致副肿瘤性脑脊髓炎等神经系统症状。激素分泌异常方面，某些肿瘤能分泌类似激素的物质，如小细胞肺癌可分泌促肾上腺皮质激素样物质，引起库欣综合征。

副肿瘤综合征可累及多个系统，神经系统受累表现多样，如边缘叶脑炎、亚急性小脑变性等；内分泌系统可出现异位激素综合征。及时识别副肿瘤综合征有助于肿瘤的早期诊断和治疗，但目前其诊断和治疗仍面临诸多挑战，需进一步深入研究其发病机制，以提高诊疗水平。

因此，副肿瘤综合征可从多方面影响麻醉管理。神经系统受累时，如出现脑脊髓炎、周围神经病变等，会影响患者的意识状态、呼吸功能及肌肉力量，增加麻醉诱导和维持期间呼吸循环管理难度，术后也易发生呼吸肌无力、苏醒延迟等。内分泌系统的副肿瘤综合征，如库欣综合征致糖代谢紊乱，可能使麻醉期间血糖波动难以控制；甲状旁腺功能亢进样表现可引起电解质异常（高钙血症），影响神经肌肉兴奋性，增加心律失常风险，且在选择麻醉药物和液体时需谨慎调整。血液系统受累时，如出现血小板减少或增多、凝血功能异常，会增加手术出血或血栓形成风险，影响麻醉方式选择和围术期抗凝管理。因此，术前充分评估副肿瘤综合征类型及严重程度，制定个体化麻醉方案，加强术中监测与管理，对保障患者安全至关重要。

副肿瘤综合征也会表现为自主神经功能障碍，主要机制有两个。首先，自身免疫反应方面。肿瘤细胞表达的抗原与神经系统抗原存在交叉反应性，引发机体免疫应答产生自身抗体，这些抗体错误攻击自主神经组织，干扰神经传导和调节功能。例如，抗 Hu 抗体可与自主神经节神经元的 RNA 结合蛋白反应，损害神经元功能。其次，在神经递质失衡方面，副肿瘤综合征可能影响神经递质的合成、释放、代谢或受体功能，导致自主神经递质失衡。如某些肿瘤异常分泌生物活性物质，影响乙酰胆碱、去甲肾上腺素等递质水平，使自主神经功能调节紊乱。

2021年1月，A & A Practice报道了来自美国布莱根妇女医院麻醉科的病例报道，对Morvan综合征患者接受机器人胸腺切除术的麻醉管理进行描述。Morvan综合征是一种罕见的获得性副肿瘤性自身免疫性神经强直，伴有中枢和自主神经系统受累。这名67岁的Morvan 综合征患者，在术中便使用了大剂量的罗库溴铵。在罗库溴铵给药前，患者拇长内收肌有4 次颤搐，在初始剂量为0.2 mg/kg 罗库溴铵给药后颤搐仍未消失。只有给予1.5 mg/kg罗库溴铵后，颤搐反应才消失，且需要大约每30分钟重新给药（0.5-1mg/kg）（A A Pract. 2021;15(1):e01383）。

基于上述病例经验，对于存在潜在药物抵抗风险的患者（如某些特殊疾病群体、特定肿瘤患者等），麻醉医师应在术前制定详细的个体化麻醉预案。预案中应包括备用的麻醉药物和技术，如在肌松药失效时可考虑采用区域神经阻滞或其他非传统的肌肉松弛方法，同时明确不同情况下的药物剂量调整范围和监测指标，确保在面对意外情况时能够迅速、有效地做出反应。此外，医院和科室应可组织针对罕见麻醉并发症（如肌松药抵抗）的培训课程和模拟演练，提高麻醉医师、外科医师以及护理人员等整个医疗团队对这类问题的认识和应对能力

此病例为临床麻醉医师敲响了警钟，提醒我们在面对看似常规的麻醉操作时，仍需保持高度警惕，且不算深入思索肌松药无效的潜在原因，从而不断完善术前评估、术中管理和应急处理策略。

原始文献：

Dos Santos Rocha A, Betello M, Nikolaou A, Südy R, Albu G, Schiffer E. Failure of neuromuscular blockade despite high doses of rocuronium and atracurium in a patient with colorectal carcinoma: A case report. Eur J Anaesthesiol. 2025;42(1):73-76. doi: 10.1097/EJA.0000000000002076.

END

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