糖尿病不仅会导致慢性、不愈合的伤口，高糖微环境引发的炎症反应也是引起抑郁症的关键因素，同时增加了受影响患者的残疾和死亡风险，从而延续了疾病进展的恶性循环，并使伤口愈合更加困难。目前，糖尿病伤口的局部治疗方法包括清除坏死组织和使用抗生素控制局部感染。然而，这些方法忽视了糖尿病引起抑郁样行为及其对伤口愈合的负面影响。目前尚未有同时针对糖尿病伤口愈合和缓解抑郁的策略被报道。
近日，西南交通大学医学院鲁雄教授、谢超鸣研究员和成都市第三人民医院主治医师郭小川，提出了一种结合电针灸 (EA) 刺激大椎穴 (GV14) 和多酚介导的导电水凝胶微针的策略，通过局部伤口-大脑相互作用缓解抑郁样行为以促进糖尿病伤口愈合。结果表明，GV14 处的 EA 激活迷走神经-肾上腺轴以抑制全身炎症，而多巴胺(DA) 耦合电信号以长期抑制局部伤口炎症。研究还发现，在 GV14 处进行电针刺激可提高糖尿病伤口大鼠的 5-羟色胺水平，从而减轻抑郁样行为。此外，多酚介导的导电水凝胶微针与电针刺激相结合，可促进伤口组织和周围神经的愈合。该策略调节了局部和全身炎症，同时减轻了糖尿病大鼠的抑郁样行为，为治疗糖尿病伤口和相关情绪障碍提供了新的临床视角。
相关研究以“Conductive Polyphenol Microneedles Coupled with Electroacupuncture to Accelerate Wound Healing and Alleviate Depressive-like Behaviors in Diabetes”为题发表在《Bioactive Materials》。西南交通大学医学院鲁雄教授和谢超鸣研究员为共同通讯作者。西南交通大学博士研究生侯跃和成都市第三人民医院主治医师郭小川为论文的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目支持。
构建了DA-LBP-PPEDOT-GelMA水凝胶微针，协同EA刺激GV14，以促进糖尿病伤口愈合。通过以下方式取得了良好的治疗效果：（1）抑制全身炎症：GV14通过脊髓向大脑发送电信号，这些信号通过迷走神经-肾上腺轴刺激去甲肾上腺素的分泌，促进乙酰胆碱的释放，最终导致炎症因子的分泌下调，抑制全身炎症。电刺激GV14还可以通过提高5-HT水平来缓解抑郁症状；（2）局部免疫调节：电刺激通过电子转移促进酚醌转换，实现局部免疫调节，从而不断清除自由基、调节巨噬细胞表型、上调抗炎因子、下调炎症因子；（3）组织和周围神经再生：导电水凝胶微针耦合内源性电信号和外源性电刺激的反应，协同枸杞多糖(LBP)促进伤口组织和表皮神经的修复。
图1. 水凝胶微针制备示意图及伤口修复机制。
DA修饰有效改善PEDOT水分散性，进一步成功制备了导电水凝胶微针，具有良好电导率 (14 S/m)。导电水凝胶微针表现出长时间的自由基清除能力，在施加外部电刺激后，DA-LBP-PPEDOT-GelMA的自由基清除效率在几乎耗尽之后恢复了 46.86 %。这归因于PPEDOT赋予DA-LBP-PPEDOT-GelMA优异的导电性，使其能够在电刺激下通过电子转移促进儿茶酚醌的转化。
图2. 导电纳米颗粒和水凝胶微针的物理化学性质表征。
细胞实验表明导电水凝胶微针具有良好的细胞相容性，且可以通过传输电信号调节细胞行为，促进细胞增殖和分化。此外，水凝胶微针还具有抗氧化和免疫调节特性，这归因于DA 和 LBP 的协同作用，显著减少炎性细胞因子并增加抗炎细胞因子，从而将巨噬细胞的极化从 M1 转变为 M2。
图3. 水凝胶微针的细胞相容性和免疫调节特性。
GV14的EA与多酚介导的导电水凝胶微针协同作用，有效抑制局部和全身炎症，促进糖尿病伤口和周围神经的修复。首先，水凝胶微针优异的导电性，促进内源性电场修复并加快伤口愈合。第二，LBP 与 DA协同作用，提供了抗炎、抗氧化和免疫调节特性。第三，在 GV14 协同电针治疗后，促进了儿茶酚醌的转化，从而实现持久的抗炎作用。最后，PPEDOT的整合赋予水凝胶微针良好的电活性，有助于调节内源性电信号和对电针灸的反应，促进周围神经再生。
图4. GV14的 EA 和水凝胶微针在糖尿病伤口修复中的协同作用。
多酚介导的导电水凝胶微针和GV14处EA的协同作用减轻了糖尿病伤口大鼠的抑郁行为。实验组治疗后大鼠在旷场中心区域停留的时间显著增加，悬尾实验中不动时间明显减少。此外，治疗后有效上调了大鼠的5-HT 和 FOXP3 水平。导电微针协同EA在GV14的益处还归因于对局部和全身炎症的调节，EA有效下调了血清中的炎症因子浓度，同时导电微针有效抑制了伤口局部炎症。
图5. GV14电针和水凝胶微针对糖尿病伤口SD大鼠抑郁样行为的缓解作用。
利用 RNA 测序阐明了 GV14 处的 EA 与 DA-LBP-PPEDOT-GelMA 在促进糖尿病伤口修复方面的协同机制。基因本体（GO）富集分析中，前 20 个 GO 术语包括 "免疫系统过程 "和 "对刺激的反应"，这表明在 EA 结合导电微针的情况下，免疫调节参与了糖尿病伤口愈合。随后的信号通路分析表明，GV14的 EA 与导电微针的结合增强了伤口组织和周围神经的再生，并通过调节 P38MAPK、PI3K-AKT 和FOXP3 信号通路发挥抗炎和抗抑郁作用。
图6. 与GV14处的EA和水凝胶微针相关的RNA 测序分析。
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