静脉移植物疾病是冠状动脉和外周动脉旁路移植手术后常见的并发症之一。尽管自体大隐静脉是最常用的旁路移植物，然而其在术后10年内的失效率高达40-50%，导致患者在长期随访中出现不良预后。目前对静脉移植物血管生物学和其疾病机制的理解逐渐深入，但现有的针对性治疗策略尚未在临床上得到广泛应用，这使得静脉移植物疾病的治疗依然面临巨大挑战。近年来，纳米医学的发展为解决这一临床难题提供了新的希望，基于纳米技术的生物医学工程及药物递送策略在静脉移植物不同病理阶段（如内皮功能障碍、内膜增生及加速动脉粥样硬化）中的应用，展现出了靶向治疗的潜力。
2024年11月5日，美国哈佛大学医学院及哈佛附属布列根妇女医院的陶伟团队在Nature Reviews Cardiology上发表了题为Nanomedicine-based strategies for the treatment of vein graft disease的文章。哈佛医学院陳緯为本文共同通讯作者，哈佛医学院及中山大学附属第一医院心脏外科周卓鸣为第一作者。本文综述了基于纳米医学的策略设计及其在静脉移植物疾病中的应用场景，并深入探讨了纳米技术在静脉移植物疾病临床转化中面临的挑战和机遇，旨在为解决这一重要的临床问题提供新的方向。
关键点
- 大隐静脉作为自体移植物广泛用于冠状动脉和外周动脉旁路移植手术中，但在术后10年内，约有40-50%的静脉移植物发生闭塞。
- 静脉移植物疾病是由多种机制的复杂相互作用引起的，包括早期急性血栓形成、中期静脉移植物新生内膜增生，以及后期加速动脉粥样硬化的发展。
- 对静脉移植物生物学和疾病机制的理解进展，为基于纳米载体的靶向治疗策略的设计与实施提供了机会，以用于静脉移植物疾病的治疗。
- 将纳米生物材料与搭桥手术结合，有助于实现在大隐静脉周围局部递送治疗药物，相比系统性全身给药具有特定优势。
- 针对特定疾病阶段的靶向治疗以及通过纳米载体介导的mRNA递送技术，为未来静脉移植物疾病的治疗提供了巨大潜力。
静脉移植物疾病的病理生理学
1. 早期急性血栓形成：手术过程中的静脉损伤，包括血管营养层和外膜的破坏、静脉过度扩张等，会导致缺血性损伤和缺氧，激活氧化应激和细胞毒性途径。术后静脉暴露于动脉血压的机械应力下，诱发内皮细胞的炎症反应，并促进血小板粘附和促血栓因子的释放，从而加剧血栓形成。
2. 中期新生内膜增生：新生内膜增生是静脉移植物对动脉压力的适应性重塑反应。炎症细胞和血管平滑肌细胞在动脉与静脉移植物的连接处迁移，逐渐扩展至整个移植物，导致内膜增生。同时，细胞间的相互作用进一步促进了平滑肌的增殖和迁移。此外，基质金属蛋白酶的活化会导致细胞外基质的过度降解和沉积，加剧炎症反应。
3. 晚期加速动脉粥样硬化：随着内膜增生的形成，加速动脉粥样硬化和斑块破裂成为导致静脉移植物失效的主要因素。高胆固醇、高血压和糖尿病等风险因素加速动脉粥样硬化的进展。泡沫细胞和脂质沉积会逐渐形成坏死核心，产生易破裂的新生血管，引发斑块出血，导致移植物失功能。
图1：静脉移植物疾病的病理生理学
基于纳米颗粒的治疗策略
相比传统的病毒载体，纳米颗粒在免疫原性、生产成本、稳定性等方面具有显著优势，且可设计成多样形式以增强靶向治疗效果。纳米颗粒可以通过表面修饰，靶向递送至病变区域的特定细胞，从而提高药物的生物利用度并减少副作用。
1. 抑制内皮功能障碍：纳米颗粒携带siRNA或药物，可抑制病变内皮细胞的病理进程。
2. 调控血管平滑肌细胞功能：纳米颗粒可抑制血管平滑肌的增殖迁移及表型转换，从而减轻内膜增生。
3. 靶向巨噬细胞的免疫调控：通过纳米载体递送RNA或药物，可特异性对巨噬细胞进行免疫调控。
4. 抑制动脉粥样硬化：通过纳米颗粒递送降脂药物，尤其是PCSK9抑制剂，来减缓静脉移植物的晚期病变进展。
图2：基于纳米颗粒的治疗策略
用于静脉移植物的纳米生物材料
1. 水凝胶：作为药物载体的水凝胶可以响应环境刺激以释放药物，且适合移植静脉的周围给药。水凝胶可以携带并缓释药物，如可以释放氢硫化物和一氧化氮的纳米基质水凝胶，显著减少内膜增生，提高血流动力适应性。
2. 血管外支架：血管外支架用于支撑移植静脉，减少扩张和压力。结合纳米递送技术，支架可负载药物并实现持续释放。例如，导电金属-聚合物支架可通过电穿孔增强DNA递送。生物降解支架和纳米纤维水凝胶支架在动物模型中表现出抑制静脉内膜增生的效果。
3. 细胞治疗：通过局部或全身递送干细胞或其分泌的外泌体进行治疗，移植的细胞持续释放细胞因子，可促进血管再内皮化并抑制移植物失功能。局部递送可使药物高效聚集，但作用时间较短。全身递送允许多次给药，适合辅助治疗，但可能产生脱靶效应。
图3：用于静脉移植物的纳米生物材料
临床转化中的前景与挑战
尽管在前期动物模型中，静脉移植物疾病的治疗取得了一定成效，但因动物模型与人体生理差异（如免疫反应、血管解剖和血流动力学），这些方法在临床中效果有限。作者认为，纳米医学的应用具有潜力，能够提供控制释放和靶向递送的治疗方案，有助于提高基因治疗的生物利用率并降低副作用。文章还指出，使用不同种类的动物模型各有优劣，小鼠模型利于基因操作，但大动物模型更贴近临床。此外，纳米材料的生物相容性、毒性和长效性等问题需要在临床应用前解决，并强调了多学科合作对临床转化的重要性。在治疗方法上，作者建议通过病程特异性的纳米递送平台靶向不同细胞类型以应对静脉移植物疾病各阶段的病理特征。同时，mRNA技术的发展（如COVID-19疫苗的成功）展示了mRNA疗法的前景。未来，借鉴其他疾病领域的经验，静脉移植物疾病的个体化治疗可能会成为新的方向。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41569-024-01094-y
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