Growing Older, Learning Harder: Understanding the Cognitive Decline with Age
Introduction
Chen Q, et al. Nat Immunol. (2016)
人们长久以来就观察到细胞对于胞质内DNA的识别功能，它可以激活干扰素产生或者NFκB介导的炎症反应，但长久以来对识别和信号转导机制知之甚少。直至2008年STING的功能和2012年cGAS识别胞质DNA的功能被发现，人们部分解答了这个问题。而如今对这条通路的研究方兴未艾，在这里，我们将介绍cGAS-STING通路的研究历史、信号转导过程的介绍以及部分较为前沿和深入的机制研究。
Main paper I
STING在许多病理生理条件下被激活，在高等生物中导致依赖于TBK1的干扰素产生。然而，STING独立于TBK1的原始功能尚不清楚。本篇文献中Tan Lab通过蛋白质组学和生物信息学方法确定了STING的新功能——溶酶体生物合成。转录因子EB（TFEB）作为一个在进化上保守的溶酶体生物合成和宿主防御的调节因子，可被包括人类、小鼠和青蛙等在内的多种物种的STING激活。STING介导的TFEB激活不依赖于TBK1，但它需要通过STING保守的质子通道进行转运，其中GABARAP脂质化是STING依赖的TFEB激活的关键。STING刺激TFEB靶基因的全局上调，介导溶酶体生物合成和自噬。在衰老和与衰老相关的疾病中，STING被激活，下游激活TFEB，介导溶酶体生物合成和自噬，支持细胞存活。本研究揭示了STING在溶酶体这一免疫和细胞应激抗性中的基本细胞器的生物合成中的原始功能。
Lv, Bo et.al. Molecular Cell. (2024)
Main paper II
自发现组蛋白赖氨酸的乳酸化修饰后，人们逐渐开始关注功能蛋白的乳酸化修饰。本篇文章关注于STING的上游蛋白cGAS，发现AARS2在高乳酸条件下可以乳酸化修饰cGAS从而使得cGAS无法正常结合DNA，以抑制先天免疫的发生。该文章还发现AARS1/2可以感知细胞内的L-乳酸并介导蛋白质组的乳酸化，并提出了AARS1/2催化蛋白质乳酸化的两步反应步骤。
Li H, et al. Nature. (2024)
Main paper III
先前的研究发现STING 激活需要cGAMP诱导的内质网向高尔基体转运和高尔基体的硫酸化糖胺聚糖诱导的多聚化。在这篇文章中，Jiang lab研究了高尔基体之外 STING 转运和激活的机制。全基因组 CRISPR-Cas9 筛选确定ARMH3对 STING 激活至关重要。在 cGAMP 诱导的内质网转运后，ARMH3 与高尔基体的 STING 相互作用，并募集PI4KB合成 PI4P，PI4P 通过 PI4P 结合蛋白指导 STING 从高尔基体向内体的运输。因此，ARMH3 将 STING 和 PIK4B 连接起来，产生用于 STING 运输和激活的 PI4P，这种相互作用在所有真核生物中都是保守的。
Run F. , Zhengfan J. et al. Immunity. (2023)
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JC 基本信息
/ INFORMATIONS
时间
2024年11月24日14：00-17：00
地点
北京大学吕志和楼B106
主讲人
李容 徐楷帆 潘彦哲 邹瀚琳
嘉宾
胡家志（北京大学生命科学学院）
黄嘉丰（中科院生物物理所）
周南海（北京大学生命科学学院）
班主任
陈玥舟
欢迎感兴趣的同学给主讲人发邮件报名旁听本次JC：
李容<2200012120@stu.pku.edu.cn >
潘彦哲<2200012179@stu.pku.edu.sn>
徐楷帆<2100012147@stu.pku.edu.cn>
邹瀚琳 <2100013724@stu.pku.edu.cn>
本次JC提供晚餐，如有忌口请在邮件中一并告知。
References
【Introduction】Chen Q, et al. Regulation and function of the cGAS-STING pathway of cytosolic DNA sensing. Nat Immunol. 2016 Sep 20;17(10):1142-9. doi: 10.1038/ni.3558. PMID: 27648547.
【Main 1】Lv B, et al. A TBK1-independent primordial function of STING in lysosomal biogenesis. Mol Cell. 2024 Oct 17;84(20):3979-3996.e9. doi: 10.1016/j.molcel.2024.08.026. Epub 2024 Sep 19. PMID: 39423796; PMCID: PMC11490688.
【Main 2】Fang R, et al. ARMH3-mediated recruitment of PI4KB directs Golgi-to-endosome trafficking and activation of the antiviral effector STING. Immunity. 2023 Mar 14;56(3):500-515.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2023.02.004. PMID: 36921576.
【Main 3】Li H, et al. AARS1 and AARS2 sense L-lactate to regulate cGAS as global lysine lactyltransferases. Nature. 2024 Oct;634(8036):1229-1237. doi: 10.1038/s41586-024-07992-y. Epub 2024 Sep 25. PMID: 39322678.
供稿｜李容 徐楷帆 潘彦哲 邹瀚琳
排版｜张静函
审核｜赵文迪
