新研究强调了δ阿片受体拮抗剂抗抑郁作用背后的分子和细胞机制
抑郁症让很大一部分人饱受折磨。由于长期使用传统抗抑郁药会带来一定的副作用，因此需要一种副作用最小的新型速效疗法。东京科技大学的研究人员之前已经证明了δ阿片受体拮抗剂在啮齿动物中具有抗抑郁样作用。在他们的最新研究中，他们揭示了其作用的分子和细胞机制，可以促进其治疗发展。
全球焦虑和抑郁相关疾病的负担正在上升。虽然目前已经开发了多种药物来治疗这些疾病，但目前的药物有几个局限性，包括需要长期服用、作用缓慢和不良反应。这突显了对新型、快速起效、副作用最小的治疗药物的迫切需求。
δ阿片受体（The delta opioid receptor,DOP）在情绪调节中起着关键作用，使其成为治疗干预的有前景的靶点。研究表明，选择性DOP拮抗剂，如SNC80和KNT-127，在动物模型中具有抗抑郁和抗焦虑作用（抗焦虑）。
然而，它们作用的确切分子机制尚不清楚。了解支持情绪调节和DOP作用的神经机制对于推进DOP拮抗剂作为治疗剂至关重要。
为此，日本东京理科大学（TUS）的斎藤顕宜（Akiyoshi Saitoh）教授和Toshinori Yoshioka先生进行了一系列实验，以阐明导致KNT-127抗抑郁样作用的细胞和分子过程。
他们研究于2024年12月6日在线发表在《分子·精神病学》上。
Saitoh说：“结合这项研究的结果和我们之前的发现，我们认为DOP拮抗剂具有前所未有的作用机制，与现有药物相比，它有可能以更优的疗效和安全性彻底改变抑郁症治疗。”
在他们之前的工作中，研究人员进行了强迫游泳试验（forced swimming test, FST），该试验已知会在未经测试的小鼠中诱导抑郁样无助行为，以研究KNT-127是否产生抗抑郁样作用。
他们比较了用KNT-127治疗的动物和对照组的反应。值得注意的是，在测试前30分钟单次注射KNT-127显著降低了不动计数，反映了DOP刺激介导的抗抑郁作用。
在KNT-127起效的过程中，雷帕霉素（mTOR）信号通路的机制（或哺乳动物）靶点与快速抗抑郁作用有关。在KNT-127治疗之前，研究人员给小鼠注射了雷帕霉素——一种mTOR抑制剂。事实上，雷帕霉素逆转了KNT-127诱导的FST不动计数的下降，表明KNT-127的抗抑郁样作用是由mTOR信号介导的。
接下来，研究人员分析了与情绪障碍相关的大脑区域中mTOR信号相关的蛋白质激活，并绘制了内侧前额叶皮层（mPFC）、杏仁核和海马体中不同的磷酸化模式。实验表明，抗抑郁样作用主要由mPFC中的Akt信号介导，而抗焦虑作用与通过ERK信号激活杏仁核有关。
对抑郁症小鼠模型的进一步研究表明，当KNT-127局部注射到内侧前额叶边缘下皮层区域（IL-PFC）时，通过PI3K和mTOR通路产生抗抑郁作用。啮齿动物的IL-PFC被认为在功能上与人类的布罗德曼25区（Brodmann Area 25）相似，后者与情绪调节有关。
此外，KNT-127的抗抑郁作用与动物的品系、性别或年龄无关，另一种DOP拮抗剂SNC80也表现出抗抑郁作用，突显了DOP激动药的广泛治疗潜力。
此外，KNT-127在分离的IL-PFC脑组织中的应用通过抑制γ-氨基丁酸（GABA，一种关键的神经递质）的释放来增强谷氨酸能的传递，进一步支持DOPs对IL-PFC的直接作用。
该研究发现，大多数DOP在IL-PFC的小白蛋白阳性中间神经元中表达，为DOP在不同脑区的细胞特异性表达提供了新的见解，从而扩大了我们对其机制的理解。
东京理科大学药理学部斋藤研究室团队
斋藤教授在总结他们的工作的临床意义时说：“我们的研究结果证明了DOP抗抑郁作用的机制，并可以显著促进DOP拮抗剂作为治疗剂的临床开发。此外，IL-PFC是参与对传统抗抑郁药治疗产生耐药性的区域。因此，DOP激动药可能对对对现有疗法产生耐药性的患者更有效。”
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