▎药明康德内容团队编辑
专家解读
药明康德内容团队：本次研究有何创新性发现？对GLP-1RA在2型糖尿病早期患者中有哪些应用？
朱大龙教授：伊诺格鲁肽作为全球临床进展较快的偏向型GLP-1RA，本次研究是国际上较早发布2期临床结论的试验。因为其较少招募β-arrestin，临床前药效显示超越其他GLP-1RA疗法，第20周时，1.2 mg/w的伊诺格鲁肽的糖化血红蛋白（HbA1c）降低效果（-2.39%），与其他GLP-1RA疗法在第40周时HbA1c降低效果相当，甚至超过了某些GLP-1RA疗法第40周时HbA1c降低效果。
朱大龙教授：2012年，杜克大学Bob Lefkowitz教授因突破性地揭示G蛋白偶联受体内在机制获得诺贝尔化学奖，近期他在Nature Review Drug Discovery的采访里提到：偏向型GLP-1RA，理论上有更强疗效或更低副反应的潜质，也是他目前聚焦的主要研究方向之一。
鉴于偏向型的GLP-1RA能够减少与β-arrestin的结合，从而减少介导的G蛋白偶联受体内吞，最大效能的提高cAMP通道上的结合和下游介导，在分子生物学角度上，可实现减毒增效。在药效上，显示出更低剂量、疗效卓越，或者同水平剂量、疗效更优的结果。当前其他偏向型GLP-1RA的减重效果数据，也与我们研究观察到的结果相似。
药明康德内容团队：治疗第22天即可观察到HbA1c降低，如何解读这一结果？
朱大龙教授：此前，有研究发现某些非偏向型GLP-1RA治疗第4周实现HbA1c较基线下降 0.5%，说明GLP-1RA药物改善血糖情况是比较迅速的，因此，我们想在研究中做进一步验证。我们设计了多个观测节点，研究伊诺格鲁肽的降糖幅度和速度。结果很好，第22天就已观察到HbA1c较基线下降约0.7%，这一数据与空腹血糖更快的响应也对应一致，初步印证了伊诺格鲁肽在糖尿病改善上又好又迅速。偏向型分子与GLP-1R的结合效率高，对初治患者，临床上看到伊诺格鲁肽对HbA1c在20周降幅更大，且血糖降速更快。这个发现在实际的临床治疗中，还是有意义的。
药明康德内容团队：研究观察到伊诺格鲁肽具有一定的心血管获益，您如何看待这些疗效指标？
朱大龙教授：伊诺格鲁肽凭借其偏向型的机制，在我们主导的3期临床研究中显示，1.2 mg组HbA1c降糖幅度达2.43%，HbA1c＜7.0%的患者比率达到80.3%，伊诺格鲁肽同期开展的其他两项研究，在减小腰围、血压、低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯、转氨酶水平等心血管代谢指标上，均体现出对风险因素的有效控制。
伊诺格鲁肽凭借其偏向cAMP、继而减少内吞的独特机制，目前的数据显示出减毒增效、乃至CKM治疗方面不可多得的优势，未来有可能成为更适合中国人的降糖选择。
论文简介
▲不同剂量伊诺格鲁肽组和安慰剂组HbA1c较基线变化情况（截图来源：参考文献[1]）
相比于安慰剂组，不同剂量伊诺格鲁肽组在治疗结束时，达到美国糖尿病协会（ADA）推荐的降糖目标（HbA1c＜7%）（68%~84% vs. 21%），以及美国临床内分泌协会（AACE）推荐的降糖目标HbA1c＜6.5%（52%~72% vs. 9%）患者比例均更高（P＜0.0001），且未增加低血糖风险。伊诺格鲁肽组空腹血糖、自我检测餐前和餐后血糖等指标也均优于安慰剂组，并同样显示出明显的剂量依赖性特征变化。
研究还观察到伊诺格鲁肽具有潜在的心血管获益，不同剂量的伊诺格鲁肽组治疗结束时，低密度脂蛋白较基线降低0.14~0.42 mmol/L，但与安慰剂组（降低0.09 mmol/L）相比无统计学意义。此外，伊诺格鲁肽组收缩压降低了3.4~6.6 mmHg，而安慰剂组收缩压升高了1.6 mmHg。
专家简介
★南京鼓楼医院内分泌代谢病医学中心主任，享受中国国务院政府特殊津贴
★现任中华医学会糖尿病学分会主任委员
★中国国家基层糖尿病防治办公室共同主任
★中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长
★江苏省医学会内分泌学分会主任委员
★江苏省内分泌专业质量控制中心主任
在Nature Medicine、Lancet Diabetes Endocrinol、J Hepatol、Diabetes Care、Diabetes、Diabetologia、JCEM等杂志以第一及通讯作者发表SCI论文93篇，最高影响因子87.24分。牵头制定行业指南与共识22项。研究成果获江苏省科学技术奖二等奖，中华医学科技奖三等奖，江苏医学科技二等奖，江苏医学新技术引进二等奖，中国胰岛素分泌研究成就奖，2012、2014及2018年度中国糖尿病十大研究最具影响力研究奖。
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参考资料
[1]Zhu, D., Wang, W., Tong, G.et al. Efficacy and safety of GLP-1 analog ecnoglutide in adults with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Commun 15, 8408 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-52353-y
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