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对于癌症患者来说，医保报销是个经久不衰的热门关注话题。就在前几天，2024年医保谈判于10月27~30日在全国人大会议中心进行。作为医药行业的年度盛事，医保谈判既是药品降价、惠及患者的窗口，也是全球创新药展示的舞台。据无癌家园小编了解，本次参加谈判的162种药品中，涉及多款首次开“谈”的肿瘤高值创新药以及罕见病新药。此次谈判预计11月份公布调整结果，具体的新版药品目录将在2025年1月1日起开始执行。从既往几次医保谈判相关药品平均降价幅度来看，近6年通过医保谈判进入医保目录的药物平均需要降价50～60%左右，预计本次医保谈判整体平均降幅也将类似既往。今年共有4款CAR-T疗法药物进入通过初步形式审查的目录外药品名单，创下历年之最。包括复星凯特的阿基仑赛注射液、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液、合源生物的纳基奥仑赛注射液以及科济药业的泽沃基奥仑赛注射液，定价分别为120万元/针、129万元/针、99.9万元/针、115万元/针。在此前的几次医保谈判中，CAR-T疗法虽然通过了初步形式审查，但最终都无缘医保谈判桌，今年的情况尚未可知，让我们拭目以待。
4年总生存率达44%，阿基仑赛成首个具有卓越4年生存获益的CAR-T疗法
2021年6月22日，我国CAR-T领域的空白终于被打破！中国国家药品监督管理局（NMPA）最新公示，复星凯特生物科技有限公司（以下简称 “复星凯特”）靶向 CD19 的 CAR-T 细胞治疗产品阿基仑赛注射液（又称阿基仑赛，FKC876）正式获批上市。这是中国首个获批上市的CAR-T疗法，全球第6款获批上市的CAR-T疗法。阿基仑赛注射液是由复星凯特生物技术有限公司引进Yescarta这款产品的技术并进行技术转移,然后取得授权在中国进行生产的自体免疫细胞注射剂,是我国首个批准上市的细胞治疗药物。
早在2017年10月18日，美国食品和药品管理局（FDA）已批准CAR-T疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel，前称KTE-C19）用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），以及源于滤泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即转化型FL，TFL）。值得一提的是，此次批准，使Yescarta成为全球首个治疗DLBCL的CAR-T疗法，标志着DLBCL临床治疗的一个重大里程碑；同时，Yescarta也是继诺华Kymriah (tisagenlecleucel-T，CTL019)之后获批上市的第二款CAR-T疗法。当时Yescarta的获批是基于ZUMA-1的积极数据，纳入的101例患者中：Yescarta对72%既往治疗失败的晚期非霍奇金淋巴瘤患者有效！
其中51％的患者实现了完全缓解，这意味着一半的晚期患者接受治疗后肿瘤全部消失了；
21％的患者出现部分缓解，体内的肿瘤病灶缩小了。
在2020年12月5日，第62届美国血液学年会（ASH）上公布了ZUMA-1的长期随访结果，随访≥4年，Yescarta治疗给患者带来了持久的缓解，中位总生存期为25.8个月，4年总生存率为44%，这意味着近一半的晚期难治性患者活过了4年，这款疗法将给国内的患者打开长生寸大门！
客观缓解率77.6%，总生存率76.8%，瑞基奥仑赛疗效与安全兼具
短短23天，2021年9月26日，药明巨诺在第24届中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上官宣了瑞基奥仑赛注射液用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）的1年随访数据。这项称为RELIANCE的研究，是一项在中国进行的 II 期、开放标签、单臂、多中心临床研究，共纳入59例复发/难治性大B细胞淋巴瘤且至少经历2线既往治疗失败的成年患者。截止到2020年12月31日，在可评估有效性的58例患者中，瑞基奥仑赛带来了持续的缓解，显示出良好的安全性。经过17.9个月的中位随访时间中，最佳客观缓解率为77.6%，最佳完全缓解率为51.7%，12个月总生存率为76.8%；总体上显示出良好的安全性，严重细胞因数释放综合症（≥3级）发生率仅为5.1%，严重神经毒性（≥3级）仅为3.4%，并且未发现新的安全性信号。RELIANCE研究的长期随访数据表明，瑞基奥仑赛注射液为患者带来了持续缓解和长期生存，并有着良好的安全性，CAR-T相关毒性发生率低。“大B细胞淋巴瘤 (LBCL) 是最常见和最具侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，大多数患者在初始治疗后复发，标准疗法的治疗选择有限，中位生存期约为 6 个月，” 药明巨诺的首席医疗官Mark J. Gilbert说道。RELIANCE 研究报告的这些长期随访数据证实了瑞基奥仑赛治疗后可为患者带来持续缓解，代表了这些患者的潜在重要治疗选择，对于延长其生存期带来新的希望。![]( "药明巨诺的管道.png")
图源：药明巨诺官网
目前无癌家园免疫临床试验急招急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤等癌种！
除了上述提到的血液肿瘤外，实体瘤癌友在经济条件允许的情况下可以尝试CAR-T项目进行治疗。
具体流程可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部400-626-9916进行初步评估！
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纳基奥仑赛注射液是首款在中国获批上市的治疗白血病的CAR-T产品，也是第四款上市的CAR-T疗法。其临床研究数据早在2022年12月的第64届美国血液学会（ASH）年会上进行过口头报告。截止到2022年9月27日，39例成人r/r B-ALL患者接受了纳基仑赛注射液回输，细胞产品制备成功率100%，其结果显示：- 3个月内的总体缓解率（ORR）高：在39例患者中，有32例患者达到不同程度的缓解，3个月内的ORR为82.1%！
- 3个月时的总体缓解率（ORR）高：在39例患者中，经IRC评估有25例患者达到不同程度缓解，3个月时的ORR为64.1%。
- CR（完全缓解）率高：32例3个月内获得ORR的患者中，26例为CR，CR率达66.7%（26/39）。25例3个月时获得ORR的患者中，20例为CR，CR率达51.3%（20/39）。
- MRD阴性率高：3个月时和3个月内达CR或CRi患者中MRD阴性率分别为92.0%和100%。
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有效性数据总结
上述结果表明，接受纳基奥仑赛注射液治疗后，达到缓解的患者，显示出持久的缓解、长期的无复发生存期及总生存期。在3个月时仍处于缓解的患者中，预计有80％患者在1年时仍持续缓解；且患者无论后续是否接受造血干细胞移植，均能表现出持续缓解和长期生存获益。
客观缓解率达92.2%，中国第五款CAR-T细胞疗法获批上市！2024年3月1日，我们又迎来一个重磅好消息！科济药业宣布，中国国家药品监督管理局（“NMPA”）已批准赛恺泽（泽沃基奥仑赛注射液，zevorcabtagene autoleucel，zevor-cel，研发代码：CT053，一种针对BCMA的自体CAR-T候选产品）的新药申请（“NDA”），用于治疗成人复发或难治性患者先前在至少 3 线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）后出现进展的多发性骨髓瘤。
这是中国获批上市的第五款CAR-T细胞产品。如果从靶点看，这是中国获批上市的第二款BCMA（B细胞成熟抗原）靶向CAR-T细胞产品。
此次获批的泽沃基奥仑赛于2019年获得美国FDA的再生医学先进疗法（RMAT）及孤儿药产品称号，同年还获得了欧洲药品管理局（EMA）的优先药物（PRIME）称号，并于2020年获得中国药品监督管理局（NMPA）的突破性治疗药物品种。
泽沃基奥仑赛注射液的上市申请是基于在中国进行的一项开放、单臂1/2期临床试验LUMMICAR STUDY 1的数据。在2022年美国血液学会（ASH）年会上，研究人员公布了这项中国关键2期临床的研究数据。2期研究共有102例R/R MM患者接受了剂量为150×106 CAR-T细胞的泽沃基奥仑赛注射液治疗。患者的既往治疗中位线数为4线。研究结果显示，截至2022年8月16日，102例患者的中位随访时间为9个月，客观缓解率（ORR）为92.2%，非常好的部分缓解（VGPR）及以上缓解的比率为85.3%，完全缓解（CR/sCR）的比率为45.1%。科济药业的公告中称：“赛恺泽表现出令人鼓舞的疗效和良好的安全性。”在2023年12月举行的ASH年会上，科济药业再次公布了泽沃基奥仑赛注射液在中国的1/2期注册临床研究（LUMMICAR-1）中1期临床试验的3年随访疗效和安全性的结果。截至2023年7月17日，14例既往至少接受过3种疗法，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物（IMiD）的复发/难治多发性骨髓瘤患者接受了泽沃基奥仑赛注射液的输注，患者既往治疗中位线数为6线。截至2023年7月17日，中位随访期为37.7个月，患者客观缓解率（ORR）为100%（14/14），其中78.6%（11/14）的患者达到完全缓解（CR）或严格意义的完全缓解（sCR），所有达到CR或sCR的患者均为微小残留病灶（MRD）阴性；在所有患者中，中位生存期（mDOR）为24.1个月，在达到CR或sCR的患者中，mDOR为26.0个月；在所有患者中，中位无进展生存期（mPFS）为25.0个月。共有7例（50%）患者的缓解时间超过24个月。中位总生存期（OS）未达到，92.9%（13/14）的患者在第36个月时仍存活；安全性方面，泽沃基奥仑赛注射液总体耐受性可控，无3级及以上细胞因子释放综合征（CRS）发生，无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生。除了上述提到的血液肿瘤的靶点外，还有很多治疗靶点，特整理如图所示。虽然，CAR-T疗法在实体肿瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中也取得了一定的疗效，但是少之又少，这主要是碍于靶点选择困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡无法发挥作用等。
但国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。
随着针对实体瘤的CAR-T治疗的临床试验数量不断增加，现对这些试验进行总结，以探索基于特定肿瘤微环境选择合适靶点的方法。如下图为针对不同的癌症的抗原分类。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3,GPC3)在调控细胞生长和分化方面起重要作用，与肝癌的发生、发展密切相关。GPC3在肝癌组织中特异性高表达，从而提示GPC3对肝癌诊断具有明显的灵敏性和特异性,可作为肝癌治疗的新靶点。疾病控制率达78%，国产CAR-T疗法在肝癌领域大展拳脚
今年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。
截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是glypican-3（GPC3，主要是肝癌）。其中1例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。CAR-T细胞注射60天后，虽然2个肺部结节的尺寸没有显著的改变，但在第10天时肝脏肿瘤病变（1.2×1.3cm）显著收缩，注射GPC3-7×19 CAR-T细胞第32天后则完全消失。患者没有任何毒性作用，并且根据 CT 上的标准实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版进行了分期评估，显示部分缓解 (PR)。Claudin18.2(CLDN18.2)位于细胞膜表面，正常情况下表达于胃粘膜分化上皮细胞，在胃腺癌中表达高达70%。此外，CLDN 18.2活化还可见于胰腺癌、食管癌、卵巢癌和肺癌，因此是具有潜力的CAR-T靶点。晚期胃癌的新希望！国产CAR-T疗法CT041首次亮相ESMO
9月16~21日召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩！
Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞。
截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，其中包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个。
研究数据颇为亮眼！
1.总疗效：所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。2.既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。3.28例胃癌/胃食管结合部癌各亚组：在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，客观缓解率均可维持在50%或以上。4.安全性：CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征（ICANS）。
据《科创板日报》最新消息表示，由于CAR-T的临床试验周期远短于其他药物，若一切顺利的话，CT041有望于2022年下半年向中国国家药监局提交NDA，2023年向美国FDA提交生物制品许可申请（BLA）。
目前除了CT041目前正在开展临床试验外，另外一款针对既往接受过胃全切除术/胃大部切除术后的复发或转移性晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌）的靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂，名为LCAR-C18S也在临床招募中。
间皮素（Mesothelin）：针对卵巢癌、上皮样间皮瘤等
间皮素是一种肿瘤相关抗原，在上皮样间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、胆管癌和胃癌等多种恶性肿瘤细胞上过表达，而在大多数正常组织中几乎没有表达。
国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点有mesothelin（MSLN，又称为间皮素，可以应用于多种上皮癌症，比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等）。其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。除了上述小编提到的热门靶点外，还有很多治疗靶点，特整理如图所示。
中国CAR-T细胞临床试验进入井喷时代，或弯道超车！
根据国家药审中心及企业公告梳理，人民日报健康客户端的记者发现，目前国内在研的CAR-T产品超过25款，其中包括传奇生物、科济生物、药明巨诺、森朗生物、驯鹿医疗、西比曼生物、信达生物等。这些公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。
2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！
本文为无癌家园原创，转载需授权
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国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
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