导师：听说最近流行做联合思路，你研究研究，发个Nature！
牛马：老师，要不要我把唐僧师徒四人抓住，给您做下酒菜···
哈哈哈，小记者刷到这个对话简直要笑死，发Nature实在是有难度，但发个10分左右的文章还是很有可能的！今天小记者就给朋友们分享一个性价比超高的联合思路，8.5分的纯生信1个月就接受了，就说羡慕不羡慕，来看看作者咋做的！
这篇文章是由北京安定医院团队发表，整体上就是个最常规的模型构建联合了一下孟德尔随机化，目前单纯的模型构建思路纯生信的话也就3-5分的水平，但就在最后结合了下MR分析就直冲8分+，是不是很超值！！！
文章选择的疾病是阿尔兹海默症，常见疾病研究很多了，分析方向是细胞死亡，又热度但研究量也很大，也就是说选题这块新颖性一般。主要还是靠联合思路的创新升级，诊断模型+疾病分析的常规思路联合MR分析，再加上10种机器学习算法的助力，创新性up up！虽然联合思路新颖，但这些分析都很成熟了，比较容易复现，拿去换个新颖点的疾病可能还能发的更高！
联合思路确实好发文，再加上机器学习等提分神器，直接拿捏高分！模仿这个思路，换个小众疾病和新颖方向（比如乳酸化、棕榈酰化等），就能再发一篇，1个月就接受，速度、分数都很哇塞！做课题没想法？想实践没条件？找小记者！创新思路设计、个性化生信分析方案定制，你所需的服务我应有尽有，欢迎来询~
题目：利用不同的调节细胞死亡模式来识别阿尔茨海默病的诊断生物标志物
杂志：The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease（IF=7.7）
公众号回复“999”领取原文PDF，文献编号：241122
研究背景
调节性细胞死亡(RCD)的功能与阿尔茨海默病(AD)密切相关。然而，很少有研究系统地调查了AD患者RCD相关基因的诊断和免疫学作用。
研究思路
首先将8个多中心队列合并为一个meta队列，基于RCD相关基因进行无监督聚类分析以检测AD的独特亚型，并分析亚型之间的差异表达基因(DEGs)。利用WGCNA分析获得与AD进展相关的模块基因，与DEGs取交集得到重叠基因。基于重叠基因利用10个机器学习算法(113个组合) 以确定最佳特征，构建RCD.score并进行模型评估和验证。最后使用SMR方法研究模型基因和AD之间的潜在因果关系。
主要结果
1. AD亚型的鉴定和分析
首先整合和标准化8个数据集，然后使用一致聚类将AD患者识别为两种AD亚型。差异分析显示在两个聚类中识别出245个共享DEGs。GO和KEGG分析显示，这些DEG主要富集于跨突触信号传导、神经元间突触、多巴胺能突触、轴突导向和神经变性途径的调节等途径（图1）。估计算法分析显示，A亚型有较高的免疫评分、基质评分和评估评分。免疫浸润分析发现，两组间免疫细胞群分布有显著差异，A亚型显示出更高的免疫细胞浸润、更高的免疫调节剂表达和更高的通路活性（图2）。
图1：AD亚型的鉴定
图2：AD亚型间的免疫浸润分析
2. 与AD进展相关的关键模块基因的鉴定
利用WGCNA分析与AD进展相关的关键模块，结果显示，绿松石模块与A亚型呈负相关，得到277个与AD进展相关的关键模块基因。GO和KEGG分析显示，关键模块基因主要富集在神经变性途径中。然后将AD进展相关的模块基因与AD亚型间DEGs取交集得到23个重叠基因，进行进一步研究（图3）。
图3：WGCNA分析
3. RCD.score的构建和分析
基于以上得到的23个重叠基因，利用10种机器学习算法的113个组合筛选潜在预测因子，得到12个特征基因。然后在训练数据集中和验证数据集中共进行了101次组合，使用ROC曲线分析评估RCD.score的有效性，结果显示RF模型获得最高AUC值，成为最佳模型。随后将RCD.score与其他已报道的12个模型进行比较，发现RCD.score的模型预测性能显著超过了其他模型性能（图4）。随后进行免疫浸润分析，估计算法显示高RCD.score组有更高的免疫评分、基质评分和估计评分。高RCD评分组的患者表现出更大程度的免疫浸润、更高的免疫调节剂表达和更高的通路活性（图5）。（ps：生信想做的又快又好？一定得用服务器！生信日报提供服务器租赁服务，一对一指导使用，想要免费试用直接联系大风哥，双12还有超多优惠等你来询）
图4：RCD.score的构建
图5：免疫浸润分析
4. MR分析
首先基于FinnGen数据库，确定了130个与AD相关的风险基因。GO和KEGG分析表明，这些风险基因主要富集在神经变性和免疫相关途径中（图6）。12个模型基因中，4个被认为是AD的风险基因。SMR分析显示4个基因表达和AD发病之间的显著因果关系（图7）。
图6：AD风险基因的识别
图7：SMR分析
小结
这篇文章虽然选题新颖性一般，但联合思路设计具有创新性，工作量不是很大，单个分析也不复杂，比较容易复现，但就靠联合思路和机器学习1个月就拿下了8.5分纯生信，实在是太值了！换个小众疾病和新热点，还能模仿它再发一篇，分数可能还能更高，行动起来吧！你说，选题方向搞不定拿不准？还想不费力的发高分文章？找小记者！专业的思路设计和生信分析团队为您提供1V1的方案定制服务，有需要随时联系！另外，机器学习算法大火，做生信基本都用得到，想自学的宝子可以点击下方链接听线上视频课，随到随学~
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