小伙伴们大家好呀！最近小记者收到不少私信都是关于孟德尔随机化被封杀的消息......我只想告诉大家不要担心，谣言止于智者。只要你的文章选题新颖，撰写条理，思路严谨，又怎么会不被接收呢？今天小记者给大家分享一篇天津大学邹映雪团队发表在J Transl Med，将蛋白质组学与孟德尔随机化分析相结合的6+文章。跟随小记者看一下这篇文章的亮点吧~，
这篇文章亮点主要有以下几个方面：
1、文章选题新颖，研究者将蛋白质组学与孟德尔随机化分析相结合，利用来自英国生物银行的2940种血浆蛋白数据和哮喘的全基因组关联研究（GWAS）数据，探索了血浆蛋白与哮喘风险之间的关联。
2、研究包括发现（FinnGen队列）和复制（GERA队列）阶段，使用贝叶斯共定位来验证蛋白质与哮喘之间的关系，增强了发现的可靠性。
3、对于没有已知靶向药物的蛋白质，如LTB和MAX，文章预测了潜在有效的干预药物，并通过分子对接分析了这些药物与治疗靶点之间的结合亲和力和相互作用模式，为药物开发提供了新的方向。ps：看不懂英文文献？找不到灵感？小伙伴们可别忘了每天准时更新的小记者呀！感兴趣的朋友直接联系小记者，为你1V1定制创新思路，小记者期待你的咨询！想自学MR分析的宝子也可以点击文末链接，观看线上视频课，随到随学~
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题目：探索哮喘的潜在治疗靶点：蛋白质组范围的孟德尔随机化分析
杂志：J Transl Med
影响因子：IF=6.1
发表时间：2024年10月
公众号回复“999”领取原文PDF，文献编号：241112
研究背景
哮喘构成了重大的全球健康挑战，其特点是发病率和死亡率高。尽管有可用的治疗方法，但许多严重哮喘患者仍然管理不善，这凸显了新型治疗策略的必要性。近年来，随着测序技术的发展，全基因组关联研究（GWAS）已经确定了与血浆蛋白水平相关的遗传变异，这些发现为使用孟德尔随机化（MR）来研究潜在药物靶点对人类疾病表型的因果影响提供了机会。本研究旨在通过检查循环血浆蛋白对哮喘风险的影响来确定哮喘的潜在药物靶点。
研究思路
研究者首先采用双样本MR方法来研究来自英国生物样本库的2940种血浆蛋白与哮喘之间的关联；然后对高证据强度的蛋白质生物标志物进行蛋白质-蛋白质相互作用和成药性评估；最后对无靶向药物的蛋白质进行候选药物预测和分子对接。鉴于哮喘发病机制的复杂性，该研究还探讨了血浆蛋白与哮喘相关终点（例如，肥胖相关哮喘、感染相关哮喘、儿童哮喘）之间的关系，以确定不同亚型的潜在治疗靶点。
主要结果
1、血浆蛋白与哮喘之间的关联
本研究使用MR分析系统调查了2940个蛋白与哮喘风险之间的因果关系。经过FDR校正，发现301个蛋白与哮喘遗传相关，包括白细胞介素-1受体辅助蛋白（IL1RAP）、白细胞介素-1受体样蛋白1（IL1RL1）、IL6、C-X-C基序趋化因子5（CXCL5）和C-X-C基序趋化因子8（CXCL8）（图1A）。在该验证队列中，在排除缺乏工具变量的pQTL后，对1797个蛋白质进行了广泛评估，其中392个蛋白质表现出显著性。在发现队列中鉴定的蛋白质中，75种成功验证，表明其可重复性和可靠性。随后，对这75种经过验证的蛋白质进行了共定位分析，揭示了与哮喘相关的6种蛋白质之间共享因果变异的关系（图1C）。
图1 哮喘FinnGen队列、GERA队列中蛋白质组范围的孟德尔随机化结果
2、PPI证据
PPI网络揭示了与哮喘相关的75种蛋白质之间的高度一致性相互作用，包括共表达和蛋白质同源性，如图2A所示，这些蛋白质参与多种共享的生物学功能。KEGG通路富集分析进一步表明，这些蛋白质在造血细胞谱系、吞噬体、补体和凝血级联反应等通路中显著富集。这表明它们在免疫细胞发育和功能、炎症反应、血液凝固和细胞吞噬作用中起着至关重要的作用。
图2 PPI结果
3、成药性评价
研究者从与哮喘的共享共定位分析中对6种具有中度至高度共定位支持的蛋白质进行了药物数据库搜索，旨在评估它们的治疗开发状态。搜索显示IL4R有两种针对哮喘的靶向药物。Dupilumab是一种单克隆抗体，已经上市用于治疗青少年和成人哮喘。此外，AER001是一种用于治疗严重哮喘和湿疹的IL4/13受体拮抗剂，目前正处于2期研究阶段。靶向CASP8的药物主要用于癌症治疗，而靶向SCLY的药物主要用于各种补充剂和维生素补充剂。
4、候选药物预测
本研究使用DSigDB数据库预测未发现靶向药物的蛋白PCDH12、LTB和MAX的潜在有效干预药物。根据调整后的P值确定前10种潜在化合物。由于LTB的大分子结构未解析，采用Autodock来确定6种候选药物与MAX编码的蛋白质之间的结合位点和相互作用。随后，研究者为每次相互作用生成了相应的结合能（图2B-G）。值得注意的是，MAX-洋地黄氧化素相互作用表现出最低的结合能，为-8.24kcal/mol，反映了高度稳定的亲和力。
5.血浆蛋白与哮喘相关终点之间的关联
在确定关键的哮喘相关蛋白后，研究者对哮喘相关终点进行了一系列详细分析。图3A总结了与哮喘相关终点相关的75种血浆蛋白的MR分析结果。该研究发现，这些蛋白质与哮喘的关联方向与它们与哮喘相关终点的关联之间普遍一致。3B显示IL4R和MAX与大多数哮喘相关终点中度至强相关，包括过敏性哮喘、哮喘相关急性呼吸道感染和哮喘相关感染。相比之下，对接蛋白2（DOK2）、整合素α-M（ITGAM）和碳酸酐酶1（CA1）等蛋白质在不同方法中表现出与儿童哮喘中度至强的共定位证据，这与哮喘不同。此外，颗粒酶B（GZMB）与肥胖相关哮喘显示出高度共定位证据。
图3 具有哮喘和哮喘相关终点的75种蛋白质的孟德尔随机化结果的热图
文章小结
这个文章虽然综合了蛋白质组分析、MR分析、PPI分析和成药性分析，但分析难度并不是特别高，突出点在于内容丰富，思路创新性高，集结多个热门分析去发文！纯生信仅3张图6+文章到手，简直太棒了！选题拿不准or思路搞不定or灵光乍现没有了下文，统统看过来，小记者这里大量 “金点子”任你挑选，让你的发文少走弯路，快来滴滴我吧！观看视频课请直接点击下方链接~
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