前言
表观遗传学是研究基因表达或细胞表型的遗传变化，这些变化发生在不改变潜在 DNA 序列的情况下。该领域包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA 调控和 RNA 甲基化等修饰,通过揭示基因活动的变化（不会改变 DNA 本身）如何引发和发展疾病，改变了人们对癌症的理解。与永久且不可逆的基因突变不同，表观遗传学变化为治疗干预提供了可塑性靶点，允许对基因表达模式进行潜在的可逆调整。这种灵活性在静态遗传解决方案可能不足的复杂癌症环境中至关重要。此外，表观遗传学弥合了遗传易感性和环境对癌症的影响之间的差距，为了解生活方式因素和外部暴露如何影响癌症风险和进展提供了一个全面的框架。
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其中，组蛋白修饰，对于在肿瘤进展过程中在转录水平调节癌基因和肿瘤抑制基因至关重要。组蛋白翻译后修饰 （HPTM） 作为表观遗传调控的核心机制之一，因其与疾病的发生和发展密切相关以及作为靶向治疗剂的潜力而受到越来越多的关注。2024 年 9 月 16 日发表在Nature上的高分综述中定义了九种新型组蛋白修饰：乳酰化、瓜氨酸化、巴豆酰化、琥珀酰化、SUMO化、丙酰化、丁酰化、2-羟基异丁酰化和 2-羟基丁酰化。全面介绍了这 9 种新型 HPTM 的修饰过程，它们在转录、复制、DNA 修复和重组、代谢和染色质结构中的作用，以及它们参与促进各种疾病的发生和发展及其作为治疗靶点和潜在生物标志物的临床应用。此外，该文详细概述了针对各种靶点的新型 HPTM 抑制剂及其治疗多种疾病的新兴策略并简要介绍了新的表观遗传学研究技术及其在新型 HPTM 研究领域的应用。
HPTM示意图及其与癌症的关系
a：这九种组蛋白修饰是由“书写者”添加的，由“擦除者”删除的。这些修饰对于基因表达的调控至关重要。
b：不同修饰位点与不同类型癌症之间的联系。
新型 HPTM 和相关分子标志物在人体各种癌症类型进展和预后中的作用
组蛋白修饰调节着无数的生理机制。因此，他们的失调与各种并发症和疾病有关也就不足为奇了。然而，在一系列具有表观遗传异常特征的疾病中，癌症是研究最彻底、特征最明显的“表观遗传疾病”。Feinberg、Ohlsson和Henikoff提出，肿瘤发生的轨迹是通过三个阶段进行的：
（a）干/祖细胞内最初的表观遗传混乱，由肿瘤祖细胞基因的异常调控所协调；
（b） 随后影响肿瘤抑制基因和癌基因的遗传扰动；
（c）一个复杂的遗传和表观遗传波动阶段，最终导致肿瘤进化速度加快。
DNA 甲基化（ma)和各种组蛋白修饰在这一过程中发挥作用，可能沉默肿瘤抑制基因或损害基因组稳定性，最终导致癌症。今天小编与大家一起学习下文章中新型组蛋白修饰在癌症中的作用。
1.组蛋白乳酰化
乳酸是糖酵解的副产品，主要通过乳酸脱氢酶（LDH）将丙酮酸转化为乳酸。尽管早期被视为代谢废物，乳酸在肿瘤细胞中却显示出异常的糖酵解行为，即使在充足氧气下也过度产生，这一现象被称为“Warburg效应”。近年来，乳酸在调节细胞内外过程中的作用逐渐被认可，包括基因表达、代谢动力学、肿瘤微环境（TME）以及免疫细胞的激活与抑制。
张等人发现，乳酸盐可转化为组蛋白上的乳酰基（la），这一新的表观遗传修饰为乳酸的细胞功能提供了新的视角。研究表明，组蛋白la与乙酰化（ac）修饰在动力学上有所不同，并且这些修饰受葡萄糖代谢的调节。进一步研究发现，糖酵解抑制剂降低乳酸产生，进而减少组蛋白la水平，而线粒体抑制剂或缺氧条件则增加乳酸产生，进而升高组蛋白la水平。这些发现表明，乳酸通过表观遗传机制在细胞代谢和表观遗传调控中发挥重要作用，特别是在缺氧条件下。
乳酸不仅是癌细胞的能量来源，还通过运输乳酸盐到邻近细胞和基质中，促进肿瘤相关炎症和血管生成。研究还发现乳酸积累能触发组蛋白la的变化，影响基因转录，从而在癌症和炎症等疾病中发挥重要作用。代谢中间体如乳酸盐不仅是化学物质的来源，还通过影响组蛋白修饰调节基因表达。最近的研究表明，组蛋白la与癌症进展密切相关，尤其是在癌细胞代谢变化中，组蛋白la的破坏可能导致基因转录不平衡，进而促进癌症发展。
Yu等人发现组蛋白乳酰化能激活m6A读取蛋白YTHDF2，促进PER1和TP53 mRNA的降解，从而加速眼部黑色素瘤的进展。
在眼部黑色素瘤细胞中，有氧糖酵解诱导的较高组蛋白乳酸化水平促进了 YTHDF2 的转录，YTHDF2 识别 m6两个肿瘤抑制基因 PER1 和 TP53 的 RNA 上的修饰位点，促进它们的降解并有助于眼部黑色素瘤进展的侵袭性特征
临床研究还表明，AML患者骨髓中乳酸的积累与STAT5和PD-L1的表达呈正相关。STAT5的过表达通过激活糖酵解基因启动子，刺激组蛋白la的形成并诱导PD-L1转录，提示乳酸生成较高的患者可能受益于靶向PD-1/PD-L1轴的免疫疗法。
STAT5 促进组蛋白乳酸化以促进 PD-L1 表达并驱动 AML 免疫抑制的模型。
2.组蛋白瓜氨酸化
组蛋白瓜氨酸化（cit）是由肽基精氨酸脱氨基酶（PAD）家族催化的表观遗传修饰，过程依赖于钙浓度升高。在病理状态下，PAD酶能对多种结构蛋白进行瓜氨酸化修饰。研究表明，组蛋白瓜氨酸化与多种自身免疫性疾病密切相关，如类风湿性关节炎（RA），其中抗瓜氨酸化蛋白抗体是RA的标志，且可作为早期诊断和预后指标。
PAD酶不仅参与正常生理功能，还在疾病进程中发挥重要作用，因而PAD抑制剂的研究成为热点，尤其是在皮肤、关节、结肠和免疫系统等PAD相关疾病的治疗中展现潜力。虽然PAD被认为是影响基因表达的转录调节因子，但其具体生物学功能仍未完全明确。
在HL-60粒细胞中，瓜氨酸化组蛋白占所有组蛋白分子的约10%，突出表明其在核相关过程中的重要性。瓜氨酸化在胚胎发育中也起着关键作用，特定PAD1抑制剂可显著降低胚胎细胞中的H4R3和H3R2/8/17的瓜氨酸化，导致发育停滞。
组蛋白瓜氨酸化还与衰老和免疫反应密切相关。在衰老细胞中，H1组蛋白的瓜氨酸化积累并参与异色素化。PAD2通过调节组蛋白瓜氨酸化，影响与哺乳相关基因的表达。组蛋白瓜氨酸化还调节中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成，这一过程在抗菌免疫中至关重要。PAD4通过促进组蛋白瓜氨酸化，在NETs的生成中发挥重要作用，缺乏PAD4的中性粒细胞无法有效产生NETs，表明PAD4在NET-依赖性抗菌反应中具有关键作用。
在癌症领域，PAD酶及其介导的组蛋白瓜氨酸化与肿瘤进展密切相关，影响基因调控、细胞分化及死亡，且在染色质活性调节中起着重要作用。PAD抑制剂，尤其是PAD4抑制剂，显示出在癌症治疗中的潜力，有望用于肿瘤转移及血栓形成的预防。
多种癌症类型中观察到NETs的形成，它们被认为是癌症进展的促进因素。
例如，乙型肝炎病毒相关肝细胞癌（HCC）的研究发现，组蛋白H3的瓜氨酸化水平升高，与Beclin1 mRNA表达、血管侵袭及血清AFP水平密切相关，反映了肝癌的进展。
研究表明，PAD2 作为通过组蛋白尾瓜氨酸化的基因活性表观遗传修饰物有着新作用：PAD2 介导的组蛋白 H3 尾部在 MAGEA12、PTN 和可能的其他启动子的瓜氨酸化在乳腺癌细胞增殖中发挥作用。
总之，组蛋白瓜氨酸化不仅在胚胎发育、免疫反应及衰老过程中发挥作用，还在癌症进展和转移中起到重要作用，成为潜在的治疗靶点和诊断标志物。
3.组蛋白巴豆酰化
组蛋白cr最初由Tan及其团队通过质谱分析鉴定，并利用PTMap软件精确定位了翻译后修饰位点，发现了28个潜在的丁酰化组蛋白标记。Tan等人进一步指出，新的组蛋白修饰标记位于活性基因的转录起始位点（TSS），并对cr具有特异性，主要分布在活性启动子区域，显著影响基因表达的调控。这一发现突显了组蛋白cr在调节染色质结构和功能中的关键作用。
组蛋白cr与ac类似，通常发生在赖氨酸残基上，且由巴豆基转移酶和去核酮基酶动态调控。
Cr是一种高度动态的修饰，能够激活或抑制基因转录。与ac相比，cr对细胞周期和代谢的调控作用更为显著，其影响受到特定基因和环境条件的调节。组蛋白cr在调节多种生物途径中起着核心作用，包括急性肾损伤反应、精子细胞成熟、染色体末端保护、人类免疫缺陷病毒的休眠以及肿瘤进展。
Xu及其团队的研究进一步揭示了组蛋白cr在前列腺癌（PCa）中的重要作用。研究发现，与正常组织相比，PCa组织中组蛋白cr的水平显著升高，且与疾病的严重程度密切相关。通过对72名PCa患者样本进行免疫组织化学分析，并在三种人类PCa细胞系中进行实验室检测（包括Western blot定量分析，评估细胞增殖、迁移和侵袭），该研究揭示了组蛋白cr在癌症进展中的潜在机制。这些结果表明，组蛋白cr的表达与PCa的临床分期和分级存在显著相关性，显示其作为预后标志物和治疗靶点的潜力。
4.组蛋白琥珀酰化
组蛋白琥珀酰化（succ）现象首次于2011年出现在科学文献中，并在哺乳动物中得到了鉴定。琥珀酰化最初通过高丝氨酸琥珀酰转移酶活性被发现，随后通过蛋白质印迹分析、同位素标记、串联MS/MS和高效液相色谱法（HPLC）等手段，证实其为一种新的翻译后修饰。与乙酰化和甲基化相比，琥珀酰化可更显著地诱导染色质构象的变化，减弱DNA与组蛋白的相互作用，从而增强转录因子对DNA的可及性，进而上调基因转录活性。
KAT2A调控的组蛋白琥珀酰化在多种疾病，特别是胰腺导管腺癌（PDAC）和乙型肝炎病毒感染的发病机制中发挥重要作用。研究表明，在PDAC样本中，H3赖氨酸79的琥珀酰化水平与14-3-3ζ和β-catenin的升高相关，这一修饰与细胞糖酵解途径、细胞迁移及侵袭性增强密切相关。此外，KAT2A的过度表达与胰腺导管腺癌的进展及患者生存率下降呈正相关。
总之，KAT2A或HAT1调控的组蛋白琥珀酰化在基因表达的调控中起着关键作用，显著促进癌细胞的生长、进展和转移。
5.组蛋白SUMO化
组蛋白SUMOylation是指SUMO蛋白与组蛋白的结合，最早由Shiio和Eisenman于2003年发现。他们研究了组蛋白H4在赖氨酸12（K12）位点的SUMO化，并探讨了这一修饰在基因抑制中的潜在作用。
组蛋白SUMOylation在多种生物体中发生，包括酵母、原生动物和植物，并参与转录调控、着丝粒组装、染色质结构维持及DNA双链断裂修复等过程。组蛋白H4的K12位点是主要的SUMO化位点，通常与基因转录抑制相关。生物物理学研究表明，H4K12的SUMO化与转录沉默相关的紧密染色质结构不兼容。进一步的研究还发现，H4K12的SUMO化增强了与H3K4甲基化相关的去甲基化酶LSD1的活性。
SUMO 系统包括活化酶 E1、结合酶 E2 和连接酶 E3。E1 和 E2 酶的种类有限——E1 包括 SAE1 和 SAE2，而 UBC9 是唯一的 E2 酶。现有研究表明，UBC9在细胞周期、细胞生长、有丝分裂、程序性细胞死亡和DNA修复等过程中扮演关键角色。虽然UBC9在肿瘤相关的组蛋白SUMOylation中的具体作用仍不完全明确，但已有证据表明，UBC9在多种癌症中表现为升高，特别是在肺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌和黑色素瘤中。这种激活与增强的巨噬细胞-CD8+ T细胞通讯相结合，有助于抑制肿瘤进展。SUMOylation与癌症发生的关联已得到广泛认可，未来该领域的研究仍将继续深入。
描述 UBC9 抑制在 TAM 中的抗肿瘤作用的示意图模型。抑制 STAT4 SUMOylation 导致 TAM 激活并增强抗原呈递给 CD8+ T 细胞，这是导致 PCa 细胞毒性的原因。或者，UBC9 抑制剂 2-D08 发挥直接的肿瘤杀伤作用，导致肿瘤相关抗原的释放
6.组蛋白丙酰化和组蛋白丁酰化
2007年，Chen等人首次发现组蛋白上的丁酰化（bu）和丙酰化（pr）修饰。
研究人员认为，组蛋白 bu 和 pr 可能与系统性红斑狼疮、酒精依赖、病毒诱导的癌症发展和肿瘤疾病中的异常基因表达等疾病有关。
研究揭示了组蛋白bu的特定形式——赖氨酸异丁基化，这种修饰源于缬氨酸的代谢及支链脂肪酸的氧化，表明其在表观遗传学和细胞生理中的重要调控作用。目前，组蛋白异丁基化与肿瘤的关系尚不明确，未来研究将进一步探讨这一联系。
Liu及其同事在哺乳动物细胞中发现了组蛋白H3的丙酰化修饰，并利用特异性抗体检测到U937白血病细胞系中的丙酰化修饰。他们发现H3K23pr在这些细胞中的水平显著降低，推测组蛋白修饰可能在白血病的发病机制中发挥作用，并可作为治疗干预的潜在诊断标志物。
7.组蛋白2-羟基异丁基化
研究团队通过质谱鉴定出一种新的组蛋白后转译修饰（HPTMs），命名为hib，并通过化学和生化方法进行了验证。研究发现，hib修饰在人类和小鼠组蛋白的63个赖氨酸位点上得到确认，且这一修饰在人类与小鼠之间高度保守，广泛分布，并表现出较高的化学计量比，能够显著改变蛋白质的结构配置。这些发现突显了hib标记在调控染色质功能中的关键作用。
与传统的赖氨酸修饰如乙酰化（ac）和甲基化（cr）不同，hib位点分布在组蛋白的不同区域，既包括N端尾部，也涉及核心球状结构。
关于hib修饰的调控，初步体外研究表明，HDACs 1-3可能参与了hib的形成，但其在细胞环境中的有效性仍需进一步验证。总的来说，hib作为一种新的表观遗传修饰因子，与细胞代谢状态密切相关，未来有望成为研究其生物学功能和调控机制的重要方向。
胰腺癌 （PC） 中枢代谢途径中 2-羟基异丁酰化 （Khib） 蛋白的富集。Khib 酶标记为红色
此外，Lu团队利用液相色谱和LC-MS/MS技术，首次在胰腺癌患者中鉴定出组蛋白hib修饰位点。研究发现，hib修饰对糖酵解、糖异生及TCA循环等关键代谢途径具有重要影响，并且Tip60的抑制与胰腺癌生长、迁移和侵袭的下调相关，进一步证明了hib在胰腺癌进展中的重要作用。
8.组蛋白2-羟基丁酰化
谢及其同事在2016年首次描述了被称为BHB的组蛋白修饰，这一修饰由细胞内β-羟基丁酸酯（BHB）浓度动态调节。尽管已有相关研究，但β-羟基丁酸酯作为供体在组蛋白上修饰的具体生化途径尚未完全明了。利用RNA测序和KEGG分析发现，H3K9的BHB修饰与基因表达上调密切相关。当β-羟基丁酸浓度升高时，BHB在组蛋白上高度表达。作为心脏和大脑禁食状态下的能量来源，且在生酮饮食中发挥重要作用，β-羟基丁酸酯在这一过程中至关重要。β-羟基丁酰辅酶A作为特定辅因子，依赖浓度催化BHB的形成。BHB主要富集在活跃基因的启动子区域，并与饥饿反应中的上调基因相关。
β-羟基丁酸是一种天然酮体，在神经系统疾病中扮演重要角色，凸显其对神经健康的影响。研究表明，BHB的生物学作用能够提供神经保护，减轻神经元的毒性损伤，并有助于预防阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）患者的多巴胺能神经元退行性变化。p53作为关键的肿瘤抑制因子，能够通过赖氨酸120、319和370的BHB修饰进行调控。在饥饿状态下，研究发现小鼠血清中β-羟基丁酸盐浓度上升，同时p53-BHB修饰增多。这一过程抑制了p53活性，导致细胞增殖停止，程序性细胞死亡减少，揭示了BHB在酮代谢和肿瘤管理中的潜在作用。
2016年，赵等人揭示2-羟基丁酸可以作为BHB的基础，激活基因表达。作为酮体的主要成分，β-羟基丁酸酯的显著升高将基因表达与酮体代谢紧密连接。研究表明，肿瘤细胞对能量的需求较大，且这种能量主要来源于糖酵解。现有证据表明，β-羟基丁酸酯或其诱导的组蛋白修饰（HPTMs）在肿瘤的发生和治疗中可能发挥关键作用。科学家观察到，MTA2介导的β-羟基丁酸酯积累以及H3K9-BHB的增加可启动级联反应，促进肝细胞癌（HCC）的进展。
生酮条件下的 Kbhb 模型
MTA2 触发 R 环并增强肝细胞癌干细胞的增殖
9.总结
组蛋白修饰在癌症中的作用复杂多样，不同类型的癌症或同一类型中的不同病例常表现出不同的修饰模式，这反映了癌症的高度异质性，强调了深入研究组蛋白修饰对癌症治疗和预后潜力的重要性。综述指出，新的组蛋白修饰通过代谢途径影响疾病治疗，尤其在克服耐药性和与其他治疗协同作用方面表现出潜力。此外，先进技术在组蛋白研究中的应用为我们理解癌症生理学提供了重要支持。
传统的组蛋白修饰（HPTM）是细胞功能的关键调节因子，但它们与新型修饰之间的相互作用及其在疾病中的具体作用仍需进一步探讨。特别是对新型HPTM“读者”的研究仍处于起步阶段。鉴于酰化修饰的广泛存在，以La为代表的新型HPTM可能存在更多未被发现的“writers”、“erasers”和“readers”，其功能值得深入挖掘。这将为癌症治疗和预后提供新的靶点和思路，推动表观遗传学研究的进一步发展。
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