汤钊猷：我一生做成两件半事
一、早期教育与职业生涯
“作为医生，最根本的就是把病治好。理论发展得再多，但没有把病治好，那没有用，因此，我们做研究的出发点，就是要提高疗效，把病治好。”
汤钊猷1930年12月26日出生于广东新会，1954年从上海第一医学院毕业，获学士学位，之后进入上海第一医学院中山医院工作，多年专注血管外科多年。1968年，为了响应周恩来总理的号召，汤钊猷毅然转向肝癌临床与研究。肝癌素有“不治之症”“癌王”之称，发现时多是晚期，死亡率极高。汤钊猷迎难而上， 1968年至1978年担任上海医科大学中山医院肿瘤组组长；1978年至1988年担任上海医科大学中山医院肝癌研究室室主任；1989年至1994年担任上海医科大学校长；1994年当选中国工程院院士。
2023年汤钊猷院士在复旦大学举办了“我一生做了两件半事”人生分享会暨新书发布会，提到“第一件事是小肝癌研究，第二件事是不能切除的肝癌缩小后切除，做了一半的事是肝癌转移复发后的研究。”今天小编将对汤钊猷院士的科研历程进行概述，探讨其在肝癌领域的成就及影响。
1964年发现肝癌病人可测得甲胎蛋白（AFP），1968 年以后广泛临床应用，亚临床癌（无症状、非常规检查所查出）以及小肝癌（直径小于5厘米）的发现成为七十年代肝癌研究的一项进展。我国改进AFP普查方法，进行大量普查、临床实验和随访研究，为肝癌早期诊断作出一定贡献。汤钊猷团队在这一阶段，首创甲胎蛋白动态分析作诊断，着力于在病人出现症状前的6-12个月诊断出肝癌，此时的肝癌只有枣子大小，切除后的5年生存率能够超过60%。这个研究成果在1979年获得了美国癌症研究所“早诊早治”金牌奖，并获得1985年的国家科技进步一等奖，汤钊猷也由此提出“亚临床肝癌”学说。
汤钊猷在国际上率先提出“亚临床肝癌”（Subclinical hepatocellular carcinoma，SCHCC）理论，于1984年撰写并发表了《亚临床肝癌》（英文版），这是肝癌研究领域的重大突破。亚临床肝癌，又称为小肝癌或早期肝癌，被定义为没有明显肝癌症状和体征。该理论被现代肝病学奠基人Hans Popper誉为“是人类认识和治疗肝癌的巨大进展”。
1968 年发现裸鼠胸腺先天发育不全，1969 年人结肠瘤在裸鼠移植成功，裸鼠人癌模型成为癌症实验性研究的重要模型。汤钊猷于1979年首次引进裸鼠，1981 年初建立第一株裸鼠人肝癌组织模型，进行AFP和形态学观察，并积累了用半裸鼠（交配）繁殖裸鼠的经验。随后建成第二株裸鼠人肝癌组织模型和一株裸鼠人肝癌细胞株模型，用于肝癌定位诊断和肿瘤标记物研究。此后，裸鼠被广泛应用于各种癌症的体内研究。
在肝癌的临床诊疗中，多数肝癌患者前来就诊之际，其肝脏肿瘤往往已经生长得较大而难以切除。通常情况下，人们普遍意识到小肝癌会逐渐发展成为大肝癌，然而却极少想到大肝癌是否有可能转变为小肝癌。汤钊猷团队另辟蹊径，运用逆向思维方式提出，针对那些无法直接进行切除的大肝癌，可以先通过一定的治疗手段促使其体积缩小，之后再进行切除手术。历经系统且深入的研究之后，这一独特的治疗方法成功地在临床实践中得到应用，为肝癌治疗带来了新的希望和突破。对不能切除肝癌的缩小后切除的病人，其5年生存率可达68.4％，让肝癌从“不治之症”向“部分可治之症”转化，使我国肝癌临床诊治水平长期处于国际领先地位。
相关论文：
1.Tang, Zhao‐You, et al. "Subclinical hepatocellular carcinoma: an analysis of 391 patients." Journal of Surgical Oncology 53.S3 (1993): 55-58.
2.汤钊猷, 余业勤, 林芷英, 等. 亚临床肝癌 [J] . 中华肿瘤杂志,1983,05( 03 ): 226-228.
3.汤钊猷,马曾辰,郭誉鼎,等. 裸鼠人体肝癌移植模型的研究——几种模型的特征及其初步应用[J]. 实验外科杂志,1984,01(2):49-52,C3.
4.Tang, Zhao‐You, et al. "Radioimmunotherapy in the multimodality treatment of hepatocellular carcinoma with reference to secondlook resection." Cancer 65.2 (1990): 211-215.
5.Tang, Zhao‐You, Ye‐Qin Yu, and Xin‐Da Zhou. "Evolution of surgery in the treatment of hepatocellular carcinoma from the 1950s to the 1990s." Seminars in Surgical Oncology. Vol. 9. No. 4. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1993.
6.Tang, Zhao‐You, et al. "Cytoreduction and sequential resection for surgically verified unresectable hepatocellular carcinoma: evaluation with analysis of 72 patients." World journal of surgery 19.6 (1995): 784-789.
汤钊猷团队在肝癌转移复发方面取得重大进展，为进一步提高肝癌患者的长期生存率提供了重要的理论和实践基础。
汤钊猷团队早在上世纪末通过原位植入手术标本，建立了高转移性人肝癌裸鼠模型（LCI-D20）和低转移性模型（LCI-D35），并从LCI-D20肿瘤建立了具有转移潜能的人肝癌细胞系MHCC97，进一步筛选了逐步转移的人肝癌模型系统，包括高转移性亚克隆MHCC97H和低转移性亚克隆MHCC97L，以及更高转移性的细胞系HCCLM3和HCCLM6。这些模型具有不同的转移潜能，为阐明HCC转移机制、研究微环境与HCC侵袭的相互作用以及开展干预研究提供了平台。
HCC侵袭/转移与其他实体瘤相似，一些基因如p16或p53突变、H-ras、mdm2、c-erbB-2、转化生长因子α（TGFα）、表皮生长因子受体（EGFR）、血管表皮生长因子（VEGF）、基底膜蛋白、MMP-2、细胞角蛋白CK19、尿激酶型纤溶酶原激活剂uPA及其受体uPA-R与抑制剂PAI-1等与转移正相关，而nm23H1、Kai-1等与转移负相关。
与美国国立卫生研究院（NIH）合作，发现染色体8p缺失与HCC转移相关，尤其是8p23区域，发表了多篇论文来系统描述这一系列的研究结果；通过cDNA微阵列分析，生成了可分类转移性HCC患者的分子特征，鉴定了肝肿瘤的153个基因转移特征，并进一步确定骨桥蛋白为关键因素，且转移相关蛋白在原发肿瘤中已启动；通过二维凝胶电泳（2-DE）分离从12个HCC 组织标本中提取的蛋白质，然后通过质谱法鉴定差异蛋白质谱，鉴定了包括HSP27在内的16个蛋白与肝细胞癌（HCC）转移相关，可作为 HCC转移表型特有的早期检测和治疗靶点的生物标志物。
相关论文：
1.Tang, Zhao-You, et al. "Metastatic human hepatocellular carcinoma models in nude mice and cell line with metastatic potential." World journal of gastroenterology 7.5 (2001): 597.
2.Li, Y., et al. "Establishment of a hepatocellular carcinoma cell line with unique metastatic characteristics through in vivo selection and screening for metastasis-related genes through cDNA microarray." Journal of cancer research and clinical oncology 129 (2003): 43-51.
3.Tian, Bo, et al. "Basement membrane proteins play an active role in the invasive process of human hepatocellular carcinoma cells with high metastasis potential." Journal of cancer research and clinical oncology 131 (2005): 80-86.
4.Zhang, Ti, et al. "Overexpression of platelet-derived growth factor receptor α in endothelial cells of hepatocellular carcinoma associated with high metastatic potential." Clinical cancer research 11.24 (2005): 8557-8563.
5.Qin, Lun-Xiu, et al. "The association of chromosome 8p deletion and tumor metastasis in human hepatocellular carcinoma." Cancer research 59.22 (1999): 5662-5665.
（3）miRNA
汤钊猷团队早在2007年就研究了miRNA在肝癌中的作用，通过构建241名 HCC患者根治性切除术后的482份癌性和非癌性标本的miRNA表达谱，使用监督算法和临床明确的131例病例队列，建立了独特的20-miRNA转移特征，可以通过10倍交叉验证显着预测（P < 0.001）来自无转移孤立性肿瘤的静脉转移的原发性 HCC 组织。该研究成果于2008年发表在《Hepatology》上。
随后于2009年分析了总共455名肝细胞癌患者的miRNA表达谱、生存以及对干扰素α的反应。结果发现男性和女性肝细胞癌患者肝组织中miRNA的表达模式不同。此类患者的miR-26表达状态与生存和对干扰素α辅助治疗的反应相关。该研究成果发表在《New England Journal of Medicine》上。
此后，汤钊猷团队又陆续发现了更多与肝癌转移和复发相关的microRNA，例如miR-182-5p、miR-26a、miR-146a、miR-29、miR-181、miR-192-5p等等。
相关论文：
1. Ye, Qing-Hai, et al. "Predicting hepatitis B virus–positive metastatic hepatocellular carcinomas using gene expression profiling and supervised machine learning." Nature medicine 9.4 (2003): 416-423.
2. Song, Hai-Yan, et al. "Proteomic analysis on metastasis-associated proteins of human hepatocellular carcinoma tissues." Journal of cancer research and clinical oncology 132 (2006): 92-98.
3. Ji, Xue-Ning, et al. "Contributions of lung tissue extracts to invasion and migration of human hepatocellular carcinoma cells with various metastatic potentials." Journal of cancer research and clinical oncology 129 (2003): 556-564.
4. Budhu, Anuradha, et al. "Identification of metastasis‐related microRNAs in hepatocellular carcinoma." Hepatology 47.3 (2008): 897-907.
5. Ji, Junfang, et al. "MicroRNA expression, survival, and response to interferon in liver cancer." New England Journal of Medicine 361.15 (2009): 1437-1447.
HCC通常存在于因慢性肝炎而导致的发炎的纤维化和/或肝硬化肝脏中，并伴有广泛的淋巴细胞浸润。因此，HCC转移倾向可能是由宿主的局部组织微环境决定和/或影响的。基于此，汤钊猷团队就发现了一种独特的炎症/免疫反应相关特征与转移性肝癌患者的非癌性肝组织相关。该特征体现在静脉转移相关肝脏微环境中的整体 Th1/Th2样细胞因子转变与巨噬细胞集落刺激因子（CSF1）表达升高同时发生。此外，主要的体液细胞因子谱发生在转移性肝脏环境中，并且向抗炎/免疫抑制反应的转变可能促进HCC转移。这项工作于2006年发表在Cancer Cell杂志上。
图7. MIM和MAM 患者的非癌性肝组织中显着差异表达的基因
HCC的血管生成活性与血管侵袭风险和预后意义相关，通过血管生成抑制剂治疗可以实现生存优势，包括索拉非尼和贝伐单抗。汤钊猷团队深耕在抗血管生成剂对肝癌肿瘤生长和转移的影响研究，提出了许多重要发现，推动了相关领域的研究进展。
汤钊猷团队最早在2008年，通过使用高度转移性人类HCC肿瘤（LCI-D20）的异种移植物，发现雷帕霉素和索拉非尼联合治疗能够有效治疗HCC和预防肝移植术后复发；随后于2009年发现肿瘤源性内皮细胞（TEC）具有独特的表型，并且能够获得对索拉非尼的药物耐药性；2010年，进一步探讨了巨噬细胞在索拉非尼治疗下肿瘤进展中的作用，通过在两种人肝细胞癌异种移植裸鼠模型HCCLM3-R和SMMC7721中，使用唑来膦酸（ZA）和氯卓利两种药物靶标巨噬细胞，发现ZA与索拉非尼联用能够增强巨噬细胞的抗肿瘤作用；又于2012年发现索拉非尼通过下调HTATIP2表达促进小鼠原位肝细胞癌肿瘤的侵袭和转移；于2018年发现Rho GTPases成员Rnd1与索拉非尼组合疗法对HCC转移显示出更有效的抑制作用。
相关论文：
1.Wang, Zheng, et al. "Effect of rapamycin alone and in combination with sorafenib in an orthotopic model of human hepatocellular carcinoma." Clinical Cancer Research 14.16 (2008): 5124-5130.
2.Xiong, Yu-Quan, et al. "Human hepatocellular carcinoma tumor–derived endothelial cells manifest increased angiogenesis capability and drug resistance compared with normal endothelial cells." Clinical Cancer Research 15.15 (2009): 4838-4846.
3.Zhang, Wei, et al. "Depletion of tumor-associated macrophages enhances the effect of sorafenib in metastatic liver cancer models by antimetastatic and antiangiogenic effects." Clinical Cancer Research 16.13 (2010): 3420-3430.
4.Zhang, Wei, et al. "Sorafenib down-regulates expression of HTATIP2 to promote invasiveness and metastasis of orthotopic hepatocellular carcinoma tumors in mice." Gastroenterology 143.6 (2012): 1641-1649.
5.Qin, Cheng-Dong, et al. "The Rho GTPase Rnd1 inhibits epithelial–mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma and is a favorable anti-metastasis target." Cell death & disease 9.5 (2018): 486.
汤钊猷团队通过使用具有高转移潜能的人HCC 异种移植物（LCI-D20）的裸鼠模型，先后发现IFNα-1b和IFNα通过下调血管内皮生长因子而非碱性成纤维细胞生长因子的表达，通过抗血管生成介导，抑制裸鼠根治性切除后LCI-D20的转移和复发。随后，他们将这一动物模型水平上的发现扩大到临床上，进行了一项随机对照研究，发现了IFNα治疗可改善HBV相关HCC患者治愈性切除后的总生存期，而p48可以作为治疗结果的有效预测标志物。此后，又进一步研究了IFNα对高度转移性HCC模型中肿瘤内皮细胞的影响。汤钊猷也因为干扰素相关的系列研究获得了国家科技进步一等奖。
相关论文：
1.Wang, Lu, et al. "High-dose and long-term therapy with interferon-alfa inhibits tumor growth and recurrence in nude mice bearing human hepatocellular carcinoma xenografts with high metastatic potential." Hepatology 32.1 (2000): 43-48.
2.Wang, Lu, et al. "Mechanism of interferon alpha on inhibition of metastasis and angiogenesis of hepatocellular carcinoma after curative resection in nude mice." Journal of gastrointestinal surgery 7.5 (2003): 587-594.
3.Sun, Hui-Chuan, et al. "Postoperative interferon α treatment postponed recurrence and improved overall survival in patients after curative resection of HBV-related hepatocellular carcinoma: a randomized clinical trial." Journal of cancer research and clinical oncology 132 (2006): 458-465.
4.Qian, Yong‐Bing, et al. "P48 is a predictive marker for outcome of postoperative interferon‐α treatment in patients with hepatitis B virus infection‐related hepatocellular carcinoma." Cancer 107.7 (2006): 1562-1569.
5.Zhang, Ti, et al. "Interferon alpha inhibits hepatocellular carcinoma growth through inducing apoptosis and interfering with adhesion of tumor endothelial cells." Cancer letters 290.2 (2010): 204-210.
汤钊猷院士是中国肝癌研究领域的杰出代表，他的研究成果获得了国内外的高度认可，是国内罕见的两次获得国家科技进步奖一等奖的科学家，还曾多次获得国内外其他重要奖项。除了科研影响力深远，汤钊猷院士还为中国肝癌研究领域培养了大批优秀人才，推动了该领域的持续发展，例如樊嘉院士就曾师从汤钊猷。汤钊猷所建立和领导的肝癌研究所已发展成为拥有近100人的强大团队，形成了由“第一梯队”“第二梯队”“第三梯队”组成的学科梯队，成为我国乃至国际上重要的肝癌诊疗中心、学术研究基地和人才培养基地。总之，他的科研精神和教育理念将继续激励后人为攻克癌症等医学难题而努力奋斗。
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