11月8日，迪哲医药（Dizal Pharma，江苏，股票代码：688192）向美国FDA（U.S. Food and Drug Administration）递交了sunvozertinib 的NDA新药申请，用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
该药曾于2023年8月23日，被中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准上市，用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展的携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者。中文通用名为舒沃替尼。
此次出海FDA新药上市申请之前，该药已于2024年4月7日被美国FDA授予BTD突破性疗法认定（ Breakthrough Therapy Designation），用于一线治疗携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
今天借此机会，小编就跟大家一同梳理一下EGFR ex20ins的“前世今生”。
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EGFR外显子20插入突变介绍
EGFRex20ins，英文全称为epidermal growth factor receptor exon 20 insertion，中文全称为EGFR外显子20插入突变。
在结构上，EGFR由28个外显子和27个内含子组成，突变主要发生在18-21外显子内的胞内酪氨酸激酶结构域。常见突变为EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R点突变，约占EGFR突变的85%。EGFR ex20ins突变是除EGFR两种常见突变（19外显子缺失和21外显子L858点突变）以外的第三大突变，在2004年被首次提出【1】。EGFR外显子20的编码区域为E762-K823位置的氨基酸（Amino acid，AA）。这里面有两个重要区域，分别为调控αC-helix的C螺旋结构域（E762-M766） 以及相邻的“C-螺旋之后的环”（A767-C775）。根据不同的插入位点，“C-螺旋之后的环”又可以进一步划分为Loop环近端(A767-P772) 和Loop环远端（H773-C775） (详见图1：图片来源于公开发表文献【2】)。
图 1 EGFR结构
EGFR外显子20插入突变的流行病学介绍
作为EGFR家族的第三大突变，其突变率约在EGFR中占比12% (详见图2，图片来源于公开发表文献【3】)。
一份中国大样本的回顾性研究初步表明：EGFR ex20ins占中国肺癌患者的2.24%，与经典的常见EGFR敏感突变（EGFR ex19del，或者EGFR ex21L858R）不同的是，EGFR ex20ins异质性非常高，观察到85种亚型【4】。另一份真实世界研究（Real-world study, RWS）观察到最常见的亚型是V769_D770insASV (23.0 %)【5】。临床特征方面，与经典的常见EGFR敏感突变相似，主要常见于腺癌、不吸烟、女性【2】。
图 2 EGFR突变的突变率和分布
EGFR外显子20插入突变的癌症驱动分子作用机制
EGFR编码的跨膜糖蛋白与表皮生长因子（EGF）配体结合后，即被激活。由单体转化为二聚体，进而自体酪氨酸磷酸化（详见图3：图片来源于公开发表文献【6】）。激活后的EGFR可以再磷酸化下游蛋白，包括调控细胞存活的PI3K-AKT-mTOR信号通路和调控细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。正常生理状态下的信号通路由配体依赖等来调控。当EGFR ex20ins突变后，导致非配体依赖性的下游通路异常激活，从而促进细胞增殖和肿瘤发展【7】。值得指出的是，EGFR ex20ins部分亚型的插入突变所形成的结构构象改变，即αC-helix的C螺旋结构的C末端环的延长，会在ATP结合口袋处，导致空间位阻，进而使EGFR抑制剂难于进入结合口袋内，无法与ATP结合位点靶点结合来行使抑制信号通路的靶向作用。这也就是为什么EGFR ex20ins对传统EGFR-TKI靶向药物产生原发耐药、临床疗效不理想的分子结构机制上的解释。
图 3 EGFR分子机制和信号通路
国内外的标准治疗
国内：中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO) 2024版指南【8】中， EGFR ex20ins的一线治疗方案推荐了传统的含铂类化疗（I级/II级推荐，视同无驱动基因），以及埃万妥单抗联合含铂双药化疗（III级推荐）；后线治疗方案推荐了舒沃替尼（I级推荐）、化疗（II级推荐，视同无驱动基因），以及埃万妥单抗单药（III级推荐）。
国外：美国国立综合癌症网络NCCN（National Comprehensive Cancer Network）2024.V4版指南【9】中, EGFR ex20ins的一线治疗方案推荐了埃万妥单抗联合含铂双药化疗，以及传统的含铂类化疗；后线治疗方案推荐了化疗，以及埃万妥单抗单药。特别指出了，免疫检查点抑制剂单药获益不佳，不做推荐。
全球药物研发现状
如前所述，EGFR ex20ins患者对经典EGFR -TKI抑制剂疗效不佳或者原发耐药，因此，在针对该靶点的靶向药成功开发之前，一直按照传统的化疗方案予以治疗。近年来，针对EGFR ex20ins的新药研发逐渐增多并取得了突破性的进展。从Pubmed数据库中，通过检索EGFR ex20ins相关的临床药物试验的逐年发表数量，即可看出该领域的研究热度逐渐提升（详见图4）。
下面，我们逐一了解下各个新药的全球研发和申报获批情况。
1.莫博赛替尼（Mobocertinib, TAK-788）
I/II期临床研究结果显示：mPFS（中位无进展生存期）为7.3个月，mOS（中位总生存期）为24.0个月，ORR为28%，且安全可控【10】。但III期确证性研究没有达到主要研究终点，已获批适应症在中美均主动撤回，CSCO指南在2024年版本也将其从1级推荐移除。
2.埃万妥单抗（Amivantamab，JNJ-6372）
埃万妥单抗联合铂类化疗的I期CHRYSALIS研究【11】确定了2种推荐剂量，基线体重≥80 kg 接受1400 mg和基线体重<80 kg 接受1050 mg，该研究结果显示：在化疗治疗进展人群中，ORR为40%，mPFS为8.3个月，mOS为22.8个月。安全性方面，主要的治疗相关不良反应（TRAE）为皮疹（86%）、输液相关反应（66%）和甲沟炎（45%），主要为1-2级，安全可控。基于CHRYSALIS研究，美国FDA于2021年5月21日批准埃万妥单抗上市，成为少有的只依据I期临床数据便能获批的药物。
除了已批准的后线治疗，提线挺进一线人群的III期PAPILLON研究的结果显示：埃万妥单抗联合化疗组受试者的mPFS为11.4个月，对照化疗组为6.7个月，HR=0.395，P＜0.0001，降低了60%的疾病进展风险（详见图5：图片来源于公开发表文献【12】）。最常见的不良反应为皮疹和甲沟炎等。基于PAPILLON研究，美国FDA于2024年3月1日，批准埃万妥单抗联合卡铂+培美曲塞用于一线人群。
图 5 PFS KM曲线图
3.舒沃替尼（Sunvozertinib，DZD9008）
中国II期单臂注册研究WU-KONG6（悟空），也是支持该药在中国获批的主要临床数据，该试验结果在2023 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上公布【13】：在符合疗效分析集的97例EGFR ex20ins肺癌经治受试者中，共发现30种亚型，中位年龄为58岁，95.9%（93/97）为肺腺癌，95.9%（93/97）存在远处转移，32% (31/97)存在脑转移，既往治疗的中位线数为2。独立影像小组（BICR）评估的确认了的客观缓解率（cORR）为60.8%（59/97），其中，基线患有脑转移的ORR为48.5% (15/31)。主要的治疗后出现的不良反应（TEAEs）与既往报道一致，也和其他EGFR抑制剂相似，主要为临床可管理的1级和2级。最新研究结果刊登在柳叶刀系列子刊Lancet Respiratory Medicine (影响因子: 76.2)。基于WU-KONG6（悟空）研究，中国NMPA于2023年8月23日，批准该药用于后线治疗，也是该品类中，全球首个获批上市的口服药物。
全球方面，在全球多中心开展的关键注册WU-KONG1【14】研究的结果显示：ORR为54.3%（41%为确认了的ORR，5.8%为待确认）。药物相关的TEAEs为腹泻、皮疹和CPK增加，主要为临床可管理的1级和2级。基于WU-KONG1研究结果，美国FDA新药申请于近日（2024年11月8日）提交。
除了已完成的悟空1和悟空6试验，在初治人群中开展的对照含铂化疗的III期全球多中心研究也正在进行中（NCT05668988）。
4.齐帕替尼（Zipalertinib，CLN-081，TAS6417）
I/IIa期临床研究【15】结果显示：100mg bid剂量下，经治人群的ORR为41%。值得注意的是，疗效在不同亚型中稍不稳定，远环突变ORR仅22%。安全性方面，常见的药物相关不良反应有皮疹（80%）、甲沟炎（32%）、腹泻（30%）和疲劳（21%），主要为临床可管理的1级和2级。
除了I/IIa期已完成的研究，评价初治人群的Zipalertinib与化疗联用相比单纯化疗的III期国际多中心研究也正在进行中（NCT05973773）【16】。
5.其他
除以上几款mAb和TKI之外，还有几款药物均处于临床早期，如波奇替尼、溴他替尼、Luminespib 和BLU-451等。
总结和展望
虽然mAbs单抗和TKI口服药均取得了跨越性的治疗突破，但仍有很多科研方向值得继续探索：
1.免疫治疗单药不仅在EGFR经典突变中表现不佳，在EGFR ex20ins NSCLC中观察到的数据变异度很高【17】【18】【19】【20】，ORR从4%到50%，mPFS从1.9个月到2.6个月，其中获益人群的biomarker识别，多因素回归（临床病理因素，肿瘤微环境）等分析是否可能帮助找到精准治疗的突破口？另外，免疫治疗联合EGFR ex20ins抑制剂是否可行？
2.经典EGFR敏感突变的耐药机制，如T790M或MET扩增，已经逐渐明朗。EGFR ex20ins用药后的耐药机制，仍需探索。
3.考虑到EGFR ex20ins在插入模式和共突变方面的高度异质性，以及整体的突变罕见性，临床试验入组人数有限，如果欠覆盖足够亚型，现有数据是否可能存在统计偏差，如何纠正？
4.考虑到机制上mAb和TKI分别作用于胞外和胞内，mAb联合TKI是否可行，实现双重阻断？既增强疗效又尽量减少不良反应的叠加？目前已有mAb联合化疗的数据（III期PAPILLON研究）观察到了更高比例的3级及以上的TRAE， 75% （联合组）vs 54%（单化疗组）。
5.20-40%的EGFR ex20ins NSCLC患者存在脑转移，对于这部分人群，现有数据仍不理想，更有效的药物、更创新的结构设计，仍亟待开发。
写在文末
针对EGFR ex20ins，众多新药研发正在如火如荼，期待这些新药早日获批，落地医保，为曾经无药可治，且相较于EGFR经典突变预后更差的患者带来新的治疗选择。
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参考文献
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