多组学解密：女性容易发生“断崖式衰老”
学术
2024-11-25 07:07
北京
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今天给大家分享一篇来自中科院刘光慧团队，关于衰老时钟（Aging clock）的研究论文，该论文于2023年11月发表于Med（IF = 17.0）杂志上。在这篇文章中，作者利用多模态数据评估了中国女性衰老过程中的biomarker，并利用这些biomarker构建了中国女性的Aging clock。 ![]()
衰老被认为是许多慢性疾病的根本原因，目前许多研究人员希望能够通过解析衰老过程来找到对抗慢性疾病的关键。由于衰老是一个受到遗传因素和环境因素影响的复杂生理生化过程，如果能够以一种数字的形式量化衰老，则可以帮助人们识别面临功能恶化风险的个体并预测健康结果的预后。然而不同个体的衰老过程存在异质性，生物学年龄（biological age）与实际年龄（chronological age）并不存在绝对的相关性。由于在之前的研究中，人们看到了一些干预措施能够逆转衰老的过程，所以亟需一种可靠的biomarker来评估个体的生物学年龄。近年来的研究发现，不同组学的数据（如表观遗传组学，转录组学，代谢组学和蛋白组学等）能够通过机器/深度学习来构建预测生物学年龄的模型，但是衰老会从多个水平影响几乎所有器官和组织，因此目前需要一种能够综合评估个体衰老水平的工具。研究团队在中国南方城市衢州招募了113名20-66岁之间的健康女性志愿者，同时确保在各个年龄分层中的个体数量相似，随后收集了她们的医学检查结果，血液和粪便样本用于多组学数据分析，在体检当天，团队还收集了志愿者的面部图像，用于得到facialAge（facialAge是该团队在之前发表的一项工作，能够通过面部图像来预测个体的生物学年龄）。所有志愿者被要求在体检前一天食用统一提供的食物，随后测量了175项身体指标，从人体测量数据（例如体重指数 [BMI]、腰围和臀围以及肌肉质量）到血压，以及反映个体组织健康程度的测试（如1秒用力呼气量[FEV 1]，用力肺活量[FVC]，和心脏的心电图[ECG]参数等）。志愿者还被要求进行五项动作能力测试，如Purdue钉板测试，30-s椅子站立测试和握力测试，以评估协调性，手指灵活性和肌肉耐力。所有志愿者均献血进行全血细胞计数和血液生化检查，如血脂分数、激素测定、肝功能相关元素（如碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、胆碱酯酶）。对于每个志愿者的血液样本，研究团队提取了外周血单核细胞 (PBMC) 和血浆，并通过全血得到了端粒长度。 至于多组学数据分析，研究团队使用Bulk RNA-seq和质谱![]()
研究团队首先将测量结果注释为7类（动作能力、人体测量、脂质、激素、血液含量、血细胞以及组织功能）， 并用Pearson相关性方法计算年龄与这些测量结果的相关性，其中有32项结果与年龄呈正相关，54项结果与年龄呈负相关（图2）。![]()
研究团队从结果中确定了3种随着衰老出现显著变化的模式：脂质代谢，循环激素和组织功能。首先，我们观察到一系列脂质代谢变量，例如血液胆固醇、低密度脂蛋白 (LDL) 和载脂蛋白 A 水平，随着年龄的增长而增加，因此，与脂肪分布相关的人体测量特征，如体脂百分比、内脏脂肪水平和腰臀比，与年龄呈正相关。其次，七种性激素中有四种的水平与年龄高度相关，位居榜首，其中促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）与年龄和抗苗勒氏管激素（AMH）呈正相关）作为下调幅度最大的一项。更重要的是，肝、肺、骨、肌肉组织功能相关指标与衰老密切相关，例如，慢性阻塞性肺疾病的指标FEV1和骨密度随着年龄的增长而下降，而血清碱性磷酸酶水平（与肝损伤相关的标志物）则随着年龄的增长而逐渐升高，表明多个组织的功能下降。
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为了从分子角度深入了解与衰老相关的变化，研究人员对PBMC进行了bulk RNA-seq和scRNA-seq，随后确定了356个与年龄存在正相关性的基因和1,372个与年龄存在负相关性的基因。其中许多是衰老图谱中提到的已知衰老相关基因39，例如细胞衰老基因增加（CDKN2A，IGFBP3和CLU）和线粒体功能相关基因减少（COQ7，DLAT和HSPD1），这表明我们转录组数据的可靠性（图4）。![]()
图4 转录组学分析揭示衰老过程中与年龄相关的基因表达变化和“免疫型”的调节随后，研究人员探索了血浆蛋白组学的衰老模式，鉴定出了119种随这年龄增加的蛋白和148种随着年龄减少的蛋白。除了之前在较大队列中发现的循环衰老生物标志物，例如糖蛋白NMB（GPNMB）和C反应蛋白（CRP)之外，我们还发现了几种随着衰老而逐渐增加的蛋白质，包括CCL16，SPP1和CTSB，已知这些蛋白质包含在衰老相关分泌表型（SASP）（图5）。![]()
图5 血浆蛋白质组学分析表征年龄相关蛋白质及其组织研究人员随后对衰老过程中代谢组学发生的变化进行了探索，鉴定出与年龄呈正相关性的99种代谢物和与年龄呈负相关性的46种代谢物，值得注意的是，这些年龄相关的代谢物中几乎一半都是是脂质和脂质样分子，包括甘油磷脂、脂肪酰和类固醇和类固醇衍生物的分子。![]()
接下来，研究人员建立了一套适用于中国女性的Aging clock。研究人员首先对所有与年龄相关的组学特征进行k均值聚类，并确定了2个聚类，其中特征随着年龄的增长而增加或减少，并且变化相对较低。研究人员使用 ElasticNet 模型获取每位志愿者的phenoAge（基于表型），transcriptAge（基于转录组），ProteinAge（基于蛋白质组），metabAge（基于代谢组）和compositeAge（基于所有组学）。由于炎症因子和脂质在衰老过程中的重要性，研究人员还构建了immuneAge和lipidAge。本次研究整合多组学数据和多种生物信息学工具，从宏观和微观水平解析衰老过程。让人惊奇的是，研究人员发现，女性在30岁和50岁左右会发生剧烈的生理变化，30岁阶段可以称为衰老起始时间点，以脂质和激素代谢变化为特征。50岁的女性恰逢更年期，这个时期女性发生的变化要剧烈得多，不仅是激素水平，还包括免疫力和组织功能都会发生很大变化。更贴合临床的生信分析定制
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