8月1日发表在Brian（10.6/Q1）杂志上，题目为“ 整合人类蛋白质组和遗传学识别颅内动脉瘤的新风险基因Identifying novel risk genes in intracranial aneurysm by integrating human proteomes and genetics”的文章，乍一看，就两张图一个表，凭啥发10+，仔细一看，整合蛋白质组学、转录组学、孟德尔随机化、贝叶斯共定位方法，识别IA风险基因和IA破裂相关基因，这就有意思了，IA存在破裂风险，严重可危及生命，找到破裂相关风险基因比单纯IA风险更重要。
全蛋白质组学关联分析挖掘疾病新靶点
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整体研究框架与数据来源：
1、全蛋白质组关联研究：ROS/MAP来源的死后脑组织蛋白质谱；Banner队列
2、人类血浆蛋白质组学：ARIC队列
3、多组织转录组：GTEx多组织基因表达
4、IA的GWAS数据：UK Biobank（IA对照和IA破裂组）
5、IA的RNA-Seq数据：GEO数据库
图1 流程图
结果：
一、IA的蛋白质组学关联研究发现与验证
为了探索脑部蛋白水平受顺式调控并与IA风险相关，按照FUSION流程讲IA的GWAS数据和人类脑与血浆蛋白质组学数据整合进行全蛋白质组关联研究（PWAS）。结果显示在大脑中，PWAS识别蛋白丰度与IA相关候选基因分别为CNNM2、GPRIN3、,UFL1、ISLR、ISLR2（图2；表1）
二、Willis环基因的细胞富集分析
对小鼠Willis环的单细胞数据进行AUCell计算PWAS中风险基因的富集得分。为了探索风险基因是否在Willis环特定细胞类型中富集，研究进行细胞类型特异性富集分析，结果表明5个全部显著富集在成纤维细胞和内皮细胞中（图3A）。
三、MR识别的IA因果基因富集
通过IA转录组数据进行5个marker基因在mRNA水平上的差异表达情况，UFL1在IA中的表达下调，而GPRIN3和ISLR2的表达上调。还进行了GSEA分析，结果表明，CNNM2主要参与细胞对压力的反应、细胞周期以及受体酪氨酸激酶信号传导；GPRIN3在SLC介导的跨膜运输、无义介导的衰变和帽依赖的翻译起始中起重要作用；UFL1富集于细胞周期、TP53介导的转录调控以及疾病中的生长因子受体和二级信使信号传导；ISLR和ISLR2主要集中于膜运输、囊泡介导的运输和止血功能（图3B）。进一步PPI分析，发现DK5RAP3是PPI的核心节点。据报道，DK5RAP3通过调节AKT/HIF-1α/VEGFA信号抑制胃神经内分泌癌中的血管生成。这些分析表明，DK5RAP3可能在IA的发展中发挥重要作用。
四、MR和共定位分析识别的IA因果基因富集
对脑pQTL与IA GWAS数据进行MR分析，验证上述5个风险基因与IA的因果关联。进一步，基于H4≥75%的标准，结果显示5个钟的3个（CNNM2、GPRIN3和UFL1）具有遗传共定位证据（表1），这表明这3个基因与IA发生发展相关。
五、TWAS评估IA潜在风险因果基因
整合IA的GWAS数据与GTEx人类多组织转录数据，通过FUSION进行TWAS分析。结果显示，17个基因顺式调控mRNA表达与IA相关。其中PWAS和TWAS共同识别基因为UFL1和ISLR，这表明PWAS和TWAS共同为这2个基因在IA疾病中提供证据。
六、IA破裂预测因子
为了探索顺式调控脑蛋白水平与IA破裂相关的基因，我们使用了与鉴定IA相关潜在基因相同的方法。PWAS分析显示，在脑组织中，CNNM2, UFL1 和 ISLR2的蛋白质丰度与IA破裂相关，并且两个基因（CNNM2和ISLR2）在另一项PWAS中得到了验证。所有三个基因都通过了MR验证，但仅CNNM2和UFL1基于H4 ≥ 75%的标准显示出遗传共定位的证据。
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