在转录组学已经研究的很普遍泛滥的时候，作者另辟蹊径，从蛋白质组学入手，并巧妙地用转录组学做验证，同样的分析套路，就能发5+ ！！！
本文强调了整合代谢和免疫靶向策略对于提高治疗效果的重要性，线粒体靶向通免疫抑制剂之间联合用药，会弥补细胞适应性耐药的机制，为未来临床研究、联合用药提供了支持。
跟着小编一起学习大佬们的脑回路，转换一个角度也是创新~
蛋白组+单细胞联合探究肿瘤免疫治疗5+新路线
分高不卷，热点频出
发表在Clinical and translational medicine（7.9/Q1），题目为“BRAF V600E突变转移性黑色素瘤的线粒体功能障碍和免疫抑制 Mitochondrial dysfunction and immune suppression in BRAF V600E-mutated metastatic melanoma”。作者通过对黑色素瘤组织和淋巴结的蛋白质组学数据分析发现了线粒体功能与免疫反应之间关键的相互作用关系。
一、黑色素瘤转移样本蛋白质组学分析
BRAF V600E在超过50%的黑色素瘤样本中普遍存在。研究比较了BRAF V600E突变和野生型（WT）样本之间的差异，发现BRAF V600E突变型患者中三羧酸循环（TCA）、氧化磷酸化（OXPHOS）和线粒体翻译机制过程显著增强；在肿瘤进展相关的RNA聚合酶 III 活性上调和免疫反应途径下调（图1B），这些结果表明肿瘤可能通过某些机制逃避免疫检测，表明线粒体功能障碍和免疫抑制是潜在的治疗靶点。
显著失调的蛋白质功能暗示，BRAF V600E突变的黑色素瘤转移中线粒体功能增强（包括维持线粒体完整性、帮助线粒体运输、蛋白质输入和嵴的形成（图1C）），这就意味着给黑色素瘤转移提供了能量基础。
二、转录组学验证
线粒体能量产生蛋白以及OXPHOS的关键组分都显著上调，支持了蛋白质组学分析的这一代谢过程（图2）。此外利用TCGA的转录组学数据分析，也表明BRAF突变样本中OXPHOS相关基因上调。从蛋白到转录，从宏观到微观，逐层剖析，最终让人更加信服，线粒体功能与肿瘤侵袭之间确有联系。
在 BRAF V600E 突变的转移性黑色素瘤中，线粒体动力学和生物合成得到增强；BRAF 突变的黑色素瘤转移表现出细胞内运输中断，影响关键细胞互作以及线粒体和细胞动力学之间相互作用，同时免疫系统反应大幅下调。通过发现该基因的不同突变情况会有不同的代谢转变，这暗示我们线粒体代谢和免疫逃避之间的交互作用对于黑色素瘤的转移至关重要。
三、淋巴结转移蛋白质组学分析
为了探讨线粒体失调与免疫抑制在驱动黑色素瘤进展到远处转移中的关键作用，研究分析了88个（54个发生远处转移；34个未进展）淋巴结的蛋白质组学数据。有趣的是，无论BRAF突变状态如何，线粒体途径，特别是线粒体翻译，与远处转移的发展密切相关（图3）。进一步，研究又实用了TCGA的转录组数据进行结果的验证。
四、解析黑色素瘤中线粒体翻译的分子机制
这里主要以线粒体核糖体蛋白（MRP）为重点关注对象，惊奇的发现，高表达MRP与增强的OXPHOS和线粒体代谢活动有关。这暗示线粒体翻译成分通过调节关键细胞功能在驱动黑色素瘤进展起作用。线粒体越活跃，可能会损害免疫监视，从而促进肿瘤逃避（图4A-C）。相反，线粒体水平较低的肿瘤富含参与细胞外基质组织的蛋白质（图 4B），表明线粒体功能与细胞外基质动态之间存在潜在联系。
黑色素瘤中旺盛的线粒体活动可能促进抑制免疫监视和促进肿瘤逃避的机制，这与将线粒体翻译失调与免疫反应受损（包括抗原呈递改变和免疫细胞耗竭）联系起来的研究结果一致。
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