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胚胎干细胞 (ESC) 的多能性维持和退出由高度协调的蛋白质合成和核糖体生物合成 (RiBi) 过程控制。ESC的特点是整体蛋白质合成率低和RiBi 水平高。RiBi的瞬时减少是退出多能性过程中的一个特征性分子事件，其调节机制尚不清楚。2024年12月26日，中山大学Liu Hui团队在Developmental Cell（IF=10.7）在线发表题为“Nucleolar protein PEXF controls ribosomal RNA synthesis and pluripotency exit”的研究论文，该研究表明核仁蛋白PEXF控制核糖体RNA合成和多能性退出。
该研究确定了由长非编码RNA LINC 00472编码的一种先前未特征的核仁蛋白多能性退出因子（PEBF）在Ribi的短暂减少中发挥作用。PEXF通过以液-液相分离依赖性的方式与DNA启动子区域相互作用，将RNA聚合酶I从DNA中分离出来，从而抑制前核糖体RNA（核糖体关键成分）的产生。这一发现揭示了人类胚胎干细胞中由核糖体水平门控多能性退出的潜在机制。胚胎干细胞（ECs）的区别在于其自我更新和分化为任何体细胞谱系的能力。干细胞的命运是由自我更新和分化之间的平衡决定的。为了启动分化，干细胞必须被迫退出自我更新，并且亲自我更新的调节网络需要瓦解，以获得谱系规范的能力。这个过渡过程被称为多能性退出。维持ESC自我更新和多能性的因素已经得到了越来越多的证据的充分描述。然而，策划退出这种状态的确切机制尚未完全阐明。ESC自我更新和分化的复杂过程不仅在转录水平上进行，而且在翻译水平上进行。ECs的特征是整体蛋白质合成率低和核糖体生物发生（RiBii）水平增加。多能性的维持、细胞分化的转换以及对特定细胞命运的承诺取决于蛋白质合成和RiBi的精确和动态调节。在多能性退出过程中，Ribi被短暂下调，有利于分配资源用于蛋白质和其他对分化至关重要的因子的快速合成。一致地，mRNA基因，其编码核糖体的RNA成分，在ECs中表现出过度活跃的转录状态和开放的染色质结构，但在多能性退出时表现出降低的转录状态和异染色质簇。值得注意的是，对mRNA转录的抑制会启动ECs退出多能性。然而，在这一关键转变期间管理TLR转录的复杂调节机制在很大程度上仍未被探索。机理模式图（图源自Developmental Cell）
长非编码RNA（lncRNA）在干细胞维持和分化中发挥着复杂的调节功能，包括微RNA（mRNA）海绵化、与染色质修饰剂的相互作用、选择性剪切和翻译后修饰等机制。最近，新出现的证据表明，许多lncRNA中存在预测的短开放阅读框（sORF），产生功能性肽或蛋白质。然而，这些lncRNA衍生的肽或蛋白质参与多能性调节仍然是一个谜。该研究揭示了一种以前未被描述的蛋白质，被命名为多能性出口因子（PEXO），由lncRNA LINC 00472编码。这种PEXF蛋白通过以液-液相分离（LLPS）依赖性的方式复杂调节mRNA合成和Ribi过程，在协调多能性退出方面发挥着关键作用。这一发现揭示了管理干细胞命运决定的复杂网络中的一层调节。
参考消息：
https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(24)00726-3
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