移植物抗宿主病（GVHD）造血干细胞移植是治疗血液或骨髓癌症的常见手段。然而，在cGVHD患者中，移植的免疫细胞会攻击宿主的健康细胞，从而带来一系列严重的副作用。据估计，大约有30%-70%接受造血干细胞移植的患者会出现cGVHD症状，包括炎症反应和多器官组织纤维化。
慢性移植物抗宿主病（cGVHD）：是一种可能发生在异基因造血干细胞移植后的严重并发症，移植过来的造血干细胞产生的免疫细胞攻击受体的组织，严重的可导致移植失败、患者的血液肿瘤复发，甚至死亡。
移植物抗宿主病分为：急性移植物抗宿主病（aGVHD）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）
急性移植物抗宿主病（aGVHD）：经典aGVHD发生在移植术后100天以内，主要影响皮肤、消化道和肝脏，主要表现为移植后出现皮肤斑丘疹、胃肠道症状，如厌食、消瘦、恶心呕吐、腹痛、腹泻、便血等。除此之外，还有持续、反复或晚期aGVHD，临床表现与经典aGVHD相同，但发生在移植后100天以后。因此，如果移植后出现上述症状，无论发生时间都要警惕aGVHD。
慢性移植物抗宿主病（cGVHD）：一般在移植术后100天之后发生，也可由aGVHD发展而来，早期主要表现为口腔粘膜干燥、眼部干燥、皮肤出现局部或广泛的扁平苔藓样改变。也可波及胃肠道、肝脏和肺脏，严重者出现吞咽困难、黄疸、呼吸困难等症状。当出现上述症状，应警惕慢性移植物抗宿主病。
目前，cGVHD的一线治疗为糖皮质激素联合或不联合钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）。但—线治疗的有效率仅为50%。如果患者情况未改善或加重，需要尽早启动二线治疗。国内二线治疗目前尚无标准的优选治疗方案，具体药物需要根据患者病情进行个体化选择。尽管目前有多个药物可供选择，如甲氨蝶呤、芦可替尼、伊布替尼、西罗莫司、利妥昔单抗、伊马替尼等，但对于二线治疗失败，尤其是糖皮质激素耐药（SR）cGVHD患者，临床上仍然存在明显未满足的医疗需求。
2023年8月1日，烨辉医药宣布乐舒克®（甲磺酸贝舒地尔片）正式获得中国国家药品监督管理局NMPA批准：用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上的cGVHD患者。
2021年7月16日，FDA批准首个ROCK2抑制剂甲磺酸贝舒地尔片用于治疗≥12岁既往接受过≥2线全身治疗的cGVHD患者，已被2023年CSCO指南列为cGVHD二线治疗的推荐药物。
在美国、英国、加拿大和澳大利亚等国家均已获批上市，商品名为REZUROCK。
易来克®（甲磺酸贝舒地尔片）简要说明书：
药品中文名：甲磺酸贝舒地尔片
药品英文名：Belumosudil
药品中文商品名：易来克®
药品英文商品名：Rezurock
研发代号：BN101片
针对靶点：ROCK2抑制剂
规格剂量：200mg*30片/瓶
生产厂家：美国UPM Pharmaceuticals, Inc./赛诺菲/烨辉医药
中国上市：2023年8月1日，中国首次获批上市
医保报销：暂不能医保报销
中国零售价：40888元（不包含任何其他费用）
仿制药：目前尚未有仿制药上市销售
甲磺酸贝舒地尔片
适应症：用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上的cGVHD患者。目前尚不清楚 REZUROCK 对 12 岁以下儿童是否安全有效。
用法用量：
1、甲磺酸贝舒地尔片200 毫克片剂每天口服一次，随餐服用。
2、甲磺酸贝舒地尔片剂应用一杯水整个吞服。不要压碎或咀嚼药片
3、每天大约在同一时间随餐服用甲磺酸贝舒地尔片。正餐不是零食。它的热量与您午餐或晚餐的热量大致相同
4、如果您错过了一剂 甲磺酸贝舒地尔片，请在当天记得时立即服用。第二天在正常时间服用下一剂 甲磺酸贝舒地尔片。不要服用额外剂量的甲磺酸贝舒地尔片来弥补错过的剂量。
针对不良反应的REZUROCK推荐剂量修改：
最常见的副作用：感染、疲倦或虚弱、恶心、腹泻、气促、咳嗽、肿胀、流血的、胃（腹部）疼痛、肌肉或骨骼疼痛、头痛、高血压等
不良反应：
最常见（≥20%）的不良反应，包括实验室异常，为感染、乏力、恶心、腹泻、呼吸困难、咳嗽、水肿、出血、腹痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、磷酸盐降低、γ-谷氨酰转移酶升高、淋巴细胞减少和高血压
18% 的患者因不良反应而永久停用 REZUROCK。导致超过 3% 患者永久停用 REZUROCK 的不良反应包括恶心（4%）。29%的患者出现导致剂量中断的不良反应。≥2%导致剂量中断的不良反应为感染（11%）、腹泻（4%）、乏力、呼吸困难、出血、低血压、肝功能检查异常、恶心、发热、水肿和肾功能衰竭（2 ％ 每个）
至少每月监测一次总胆红素、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT)
在特定人群中的使用：
怀孕：根据动物研究的结果和作用机制，孕妇服用 REZUROCK 可能会对胎儿造成伤害。目前尚无关于孕妇使用 REZUROCK 来评估药物相关风险的可用人体数据。告知孕妇和具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险
哺乳期：没有关于母乳中贝鲁莫舒地尔或其代谢物的存在或对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。由于贝鲁莫舒地尔对母乳喂养的儿童可能产生严重不良反应，建议哺乳期妇女在 REZUROCK 治疗期间以及最后一次给药后至少一周内不要母乳喂养
儿童使用： REZUROCK 的安全性和有效性已在 12 岁及以上儿童患者中得到证实。REZUROCK 在 12 岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定
老年人使用： REZUROCK 临床研究中 186 名慢性 GVHD 患者中，26% 为 65 岁及以上。与年轻患者相比，REZUROCK 的安全性或有效性未观察到有临床意义的差异
肾和肝损伤：尚未对既往存在严重肾或肝损伤的患者进行 REZUROCK 治疗研究。对于预先存在严重肾功能或肝功能损害的患者，在开始 REZUROCK 治疗之前考虑风险和潜在益处
作用机制：甲磺酸贝舒地尔片可以帮助重新平衡您的免疫系统。它是唯一被批准用于治疗慢性 GVHD 的药物，可阻断体内的 ROCK2 通路。这可能会减少 慢性 GVHD 可能发生的 炎症和纤维化。
甲磺酸贝舒地尔片作用机制
关于甲磺酸贝舒地尔片的临床研究：
乐舒克®（甲磺酸贝舒地尔片）是中国第一个也是唯一一个获批的靶向Rho相关卷曲螺旋激酶2（ROCK2）的疗法，这是一种调节炎症反应和纤维化过程的信号通路。
贝舒地尔是一款Rho相关蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂，其通过下调STAT3减少Th17细胞的过度活化，并上调STAT5增强Treg细胞的功能，从而调节免疫系统平衡。2021年7月，该产品首次在美国获批上市，用于治疗既往至少接受过二线治疗后失败的12岁及以上慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者。贝舒地尔也是第一个获FDA批准上市的小分子ROCK2抑制剂。
在II期ROCKstar研究中，66例患者接受贝舒地尔治疗后，客观缓解率达77%，完全缓解率为5%，中位缓解持续时间为54周，2年总生存率为89%。
cGVHD是患者接受同种异体干细胞移植后可能发生的并发症，可导致高发病率和死亡率。在cGVHD中，移植的免疫细胞（移植物）攻击患者的细胞（宿主），导致多个组织发生炎症和纤维化，包括皮肤、口腔、眼睛、关节、肝脏、肺、食道和胃肠道。
临床研究数据显示, 甲磺酸贝舒地尔片（REZUROCK）治疗整体缓解率（ORR）可达75%，6个月无失败生存率（FFS）可达75%，2年总体生存率可达89%，能够显著降低激素用量，甚至停用激素，并能明显改善肺部cGVHD症状。
1、每个接受造血干细胞移植的人都会患慢性 GVHD 吗？
并非每个接受造血干细胞移植的人都会患上慢性 GVHD。那些这样做的人可能需要长期管理它。
2、慢性 GVHD 的病因是什么？
在血液干细胞移植过程中，来自捐赠者（移植物）的干细胞被添加到您的身体（宿主）中。供体细胞可能会攻击您身体的细胞和器官，因为它们将它们视为威胁。当这种情况发生时，可能会导致慢性 GVHD。慢性 GVHD 会导致您的免疫系统变得不平衡，从而产生过多的某些细胞和分子，而产生足够的其他细胞和分子。这会导致炎症（肿胀）和纤维化（硬化、疤痕），从而损害您的器官。
3、当患有慢性 GVHD 时，身体会发生什么变化？
慢性 GVHD 会导致您的免疫系统变得不平衡。在患有慢性 GVHD 的人中，免疫系统反应过度，产生过多的某些细胞和分子，而产生足够的其他细胞和分子。这会导致炎症（肿胀）和纤维化（硬化、疤痕）。
4、甲磺酸贝舒地尔片与其他治疗慢性 GVHD 的药物有何不同？
体内的许多系统通过所谓的“通路”发挥作用。这些途径是体内细胞和分子之间发生的一系列行为。其中一种途径称为“ROCK2”。在患有慢性GVHD的人中，这种ROCK2 通路过于活跃。这会导致帮助控制免疫系统的细胞减少，并导致炎症和纤维化的细胞增加。结果是免疫系统失去平衡。甲磺酸贝舒地尔片可以提供帮助重新平衡你的免疫系统。它是唯一被批准用于治疗慢性GVHD的药物，可阻断体内的 ROCK2 通路。这可能会减少慢性 GVHD 可能发生的炎症和纤维化。
5、慢性GVHD有多严重？
慢性 GVHD 的严重程度取决于个人。慢性 GVHD 可能影响多个器官并导致：疼痛的皮疹，伴随皮肤增厚或收紧 ；关节僵硬以及移动和使用双手困难；眼睛问题；肺部损伤；胃部问题；健康状况普遍下降，包括疲劳。
6、甲磺酸贝舒地尔片需要多长时间才能发挥作用？
超过一半的人在第 4 周和第 8 周看到了改善。到第 24 周时，几乎所有看到改善的人都出现了这种情况。药物对每个人的影响可能不同。有些人可能需要更长的时间才能做出反应，特别是如果他们患有由纤维化引起的严重疾病。
7、甲磺酸贝舒地尔片的效果如何？
ROCKstar 研究中75% 的人（即每 4 人中有 3 人）的慢性 GVHD 有所改善。这包括许多不同类型的处于治疗过程不同阶段的慢性GVHD 患者。例如，尝试使用类固醇等免疫抑制剂和其他慢性 GVHD 药物但未能控制症状的人、患有轻度、中度和重度慢性GVHD的人以及 1 个或多个器官患有慢性GVHD 的人。一些服用甲磺酸贝舒地尔片的人对类固醇和其他免疫抑制剂的需求减少。
