上周，美国FDA表示，正在对蓝鸟生物（bluebird bio）的基因治疗Skysona进行调查，关于其治疗后患者血液系统恶性肿瘤的严重风险。
Skysona是一款基于慢病毒的造血干细胞基因治疗，于2022年9月获得FDA加速批准上市，用于治疗早期活动性脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）。Skysona于2021年7月获得欧盟批准用于治疗CALD。
自FDA批准Skysona以来，FDA收到了多例患者接受Skysona治疗后发生血液系统恶性肿瘤报告，包括危及生命的骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病病例。血癌病例似乎与Skysona治疗有关，临床试验报告，血癌在治疗后的14-92个月内诊断。
此前，FDA已经为Skysona贴上了可能致癌的黑框标签，并在后来的更新标签中，指出临床试验中给药的67名患者中有6例患上了血癌。
现在，FDA正在介入调查Skysona血液系统恶性肿瘤的已知风险，并伴有严重后果，包括住院、需要同种异体造血干细胞移植和死亡等，并正在评估采取进一步监管行动的必要性。
鉴于血液系统恶性肿瘤的风险，在决定接受Skysona治疗患儿之前，应仔细考虑代替疗法，包括同种异体造血干细胞移植。
今年10月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项研究文章，概述了有7名患儿在接受Skysona后相继诊断出血液系统恶性肿瘤，包括6例骨髓增生异常综合征（MDS）和1例急性髓系白血病（AML）。
文章中，研究人员认为，血癌的发病可能与Skysona使用的慢病毒相关。
Skysona是一种自体的造血干细胞基因治疗，在离体通过Lenti-D慢病毒将ABCD1基因转导到患者自体的造血干细胞内，然后将经过基因工程的造血干细胞回输到患者体内，使其发挥作用。
而Lenti-D载体有个特征，其具有一个MNDU3启动子/增强子元件以驱动ABCD1在多种细胞类型（包括脑巨噬细胞、小胶质细胞和造血干细胞）中的表达。然而，这种元件来自于修饰的骨髓增生性肉瘤病毒（MPSV），是长末端重复（LTR）增强子-启动子。
这意味着整合到宿主基因组中的前病毒包含一个来自长末端重复的完整启动子-增强子。这种完整的增强子确实具有驱动附近内源基因的表达的潜力。原癌基因的突变很有可能是基因过度表达引起的遗传不稳定导致的。
延伸阅读：慢病毒载体或存在缺陷，7人患上血癌
目前，患者正在受到非常密切的跟踪，这些家庭都受到了良好的教育，他们都知道这些所有的案件。
在此之外，还有一名NIH血液学家的评论，他表示随着时间的推移，可能还会有更多的血癌病例出现。这个说法得到了该文章的主要作者Christine Duncan的肯定。
不过，对于CALD患者面临的死亡危机——骨髓移植难以找到HLA适配型，就算找到了也会可能会发生GVHD，因此Skysona还是CALD患者目前的最优选择，尽管存在致癌风险。
FDA的介入调查，对于蓝鸟来说，可谓是雪上加霜。
本来Skysona的商业进展就缓慢，蓝鸟在上个月表示，今年到目前为止，共有5名患者开始使用Skysona。这消息一出，可能会加剧Skysona的销售压力。
而对于已经两度贷款的蓝鸟来说，其基因治疗产品的致癌风险，可能会导致一系列后续问题，其他的基因治疗产品会不会收到相关影响？是否会影响潜在的还债计划？
延伸阅读：
参考资料：
1.https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-hematologic-malignancy-following-skysona-elivaldogene-autotemcel
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