当代实践中微创主动脉瓣置换术的应用：来自一项前瞻性多中心试验的临床和血流动力学表现

背景：经导管主动脉瓣置换术(AVR)的出现，使得人们越来越重视外科手术创伤性的减少。本研究旨在评估与传统AVR相比，微创主动脉瓣置换术(MI-AVR)的临床效果和血流动力学性能。

方法：作为一项前瞻性多中心非随机试验的一部分，本研究研究群体为使用Avalus生物假体进行AVR手术的患者。手术方式由外科医生自主决定。在整个队列(n=1077)和一个单独的AVR亚队列(n=528)中，比较了MI-AVR组和传统AVR组的患者特征和临床结局。进行倾向评分调整以评估MI-AVR对不良事件的影响。

结果：接受MI-AVR治疗的患者更年轻，STS评分更低，接受同期治疗的次数更少。在两组间进行了瓣膜植入尺寸的比较。在单独的AVR亚群中，MI-AVR与长手术时间相关。两组间术后血流动力学表现相当。在MI-AVR组和传统AVR组间，早期和3年全因死亡率、血栓栓塞、再干预，或其综合在整个队列/孤立的AVR亚队列中都没有表现出显著差异。

结论：使用Avalus生物瓣膜的MI-AVR术后3年结局与传统AVR相当，这为在不影响预后的情况下降低AVR的创伤性提供了重要的见解。

主动脉瓣置换术(AVR)仍然是年轻、低风险患者的理想治疗方式，而经导管主动脉瓣置换术(TAVR)在该人群的长期耐用性尚未明确。然而，TAVR的出现使得人们越来越重视外科手术创伤性的减少。

虽然微创主动脉瓣置换术(MI-AVR)已经存在了20多年，但只有少数单独的AVR患者采用这种方式进行治疗。MI-AVR的局限性在于它在技术上更具挑战性，因此与提供了更多的手术空间、解决了手术并发症的全胸骨切开术相比，它可能导致较差的结果。此外，在MI-AVR中，对新型生物假体的可行性、安全性和性能进行深入研究是很重要的，因为假体的设计可能会影响植入的容易程度。为了比较当代实践中，使用Avalus生物假体时MI-AVR与传统AVR的风险与益处，本研究相应地对心包外科主动脉瓣置换术(PERIGON)关键试验的安全性和血流动力学性能结果进行了分层。

研究设计

PERIGON关键试验(www.clinicaltrials.gov, NCT02088554)是一项关于一种牛心包主动脉瓣支架--Avalus生物假体(Medtronic, Minneapolis, Minnesota, United States)的前瞻性单臂研究。这项试验正在欧洲、加拿大和美国等36个地点进行。先前的研究已经详细描述过研究设计。纳入研究的患者具有主动脉狭窄（中度或重度）或慢性严重返流的症状，他们有手术AVR的临床指征，但是有/没有进行相应的手术。同期手术包括冠状动脉旁路移植术、左心耳结扎术、卵圆孔未闭术、升主动脉瘤或夹层修复术（无需循环停止）、主动脉下膜切除术（无需肌切除术）。

本研究的设计和实施符合《赫尔辛基宣言》和良好临床实践的要求，在各地获得机构审查委员会或伦理委员会的批准及所有患者提供的书面知情同意。有一个独立的临床事件委员会判定所有的死亡和瓣膜相关的不良事件。最初的研究方案不包括该委员会对深部胸骨/胸部伤口感染的判定。因此，潜在感染是从不良事件数据中筛选并随后由两位作者(BJJV, MDV)根据疾病控制和预防中心的定义进行判定。一个独立的数据和安全监督委员会进行研究监督，一个独立的核心实验室(MedStar, Washington, DC)评估了超声心动图。

在目前的研究中，根据手术方式，特别是MI-AVR(即半胸骨切开术或右胸骨切开术)与常规AVR(全胸骨切开术)，对患者进行了比较。在以前关于佩里冈枢纽试验的手稿中，一个额外类别的“其他”手术方法被报道。在本研究中，根据作者之一(MDV)对入路的描述，采用“其他”手术入路的患者被重新归类为中位或半胸骨切开术。曾接受过心脏直视手术的患者被排除在外。整个队列包括接受AVR手术和同期手术的患者和只接受AVR治疗的患者。单独的AVR亚群只包括没有接受同期手术的患者。

随访和终点

第一年随访后，每年进行临床和超声心动图(经胸)评估。目前的研究比较了MI-AVR组和传统AVR组的患者和手术特点、早期结局(即植后30天内)和3年结局。早期预后包括死亡和瓣膜相关的血栓栓塞、大出血、瓣膜部严重渗漏、再介入治疗、胸骨/胸部伤口深部感染和永久性心脏起搏器植入。3年结局分析包括全因、心脏和瓣膜相关的死亡率、血栓栓塞、瓣膜血栓形成、所有出血、大出血、所有瓣膜旁漏、心内膜炎、非结构性瓣膜功能障碍、再干预和外植体。此外，对全因死亡、血栓栓塞或3年再干预的综合结局进行了评估。

超声心动图的结果包括平均主动脉梯度(使用简化的伯努利方程计算通过生物假体的平均速度)和有效孔口面积(EOA)(使用连续性方程计算)。

统计分析

分类型患者和手术特征以频率和百分比报告，连续特征以平均标准差报告。p值的计算使用t检验(连续变量)或卡方检验/费歇尔精确检验(分类变量)。使用Kaplan - Meier方法计算早期和3年结局事件率(和95%置信区间[Cl])，使用log-rank检验计算p值。对于Cox比例风险模型，调整倾向评分以考虑基线差异，它适合于检查每个队列中MI-AVR组和传统AVR组之间的安全性差异。使用多变量logistic回归模型来估计单独的AVR队列的倾向评分，该模型针对以下潜在混杂因素调整：年龄，男性，体表面积，纽约心脏协会(NYHA) III/IV级，胸外科医生协会(STS)死亡风险，糖尿病，高血压，周围血管疾病，肾功能不全，中风/脑血管事故(CVA)，冠状动脉疾病，左心室肥厚，房颤，单独/混合主动脉狭窄。采用9.4 版本的SAS (SAS Institute, Cary, North Carolina, United States)进行分析。当p值<0.05时被认为有统计学意义。

全队列

在本研究中，224例(20.8%)患者接受了MI-AVR, 853例(79.2%)患者接受了传统AVR。在参与试验的36个地点中， 6个中心报告有50%或更多的受试者采用了微创方法，这些中心纳入了59%的微创患者(图1)。表1为两组患者的基线特征及其比较。接受MI-AVR治疗组的患者年龄、STS评分和冠状动脉疾病患病率较低，左心室肥厚患病率较高。两组患者的手术特征见表2。在整个队列中，大多数患者AVR的主要指征是单纯的主动脉狭窄。MI-AVR组主动脉返流和混合性主动脉疾病的发生率较高。此外，MI-AVR组患者的体外循环时间 (98.0±30.1 vs 106.1±42.6 min, p<0.001)和主动脉交叉钳时间(71.8±21.7 vs 81.3±33.5 min, p<0.001) 较短，而Corp-Knot装置(LSI Solutions, Victor, New York，美国)使用频率更高(28.6 vs 10.2%，p<0.001)。同期手术的比例 (57.3 vs 26.8%，p<0.001)，包括同期进行冠状动脉搭桥术的比例(41.0 vs 0.9%，p<0.001) 在传统AVR组较高。两组间瓣膜通径分布相似。在MI-AVR组中，156例(69.6%)患者行半胸廓切开术，68例(30.4%)患者行右侧前胸廓切开术(RAT)。

图1. 心包外科主动脉瓣置换术(PERIGON)关键试验中手术方式在参与中心的分布。MI-AVR，微创主动脉瓣置换。

表1.  基于手术入路的基线特征

表2. 手术特点及早期结局

MI-AVR组和传统AVR组30天和3年随访的全因死亡率无显著差异(分别为1.3%[0.4-3.6%]和0.8% [0.4-1.6%]；P=0.47)，(6.0%[3.3-9.7%] vs 6.9% [5.3-8.8%]，P = 0.69)。心脏和瓣膜相关的死亡率差异仍然不显著。如表2和表3所述，在早期和3年随访时，所有瓣膜相关不良事件在手术入路之间也没有显著差异，但出血在MI-AVR组更为常见(13.1% [8.9-18.1%] vs 7.6% [5.9-9.6]，p=0.018)。对于大出血(7.2%[4.2-11.2%] vs 4.6% [3.3-6.2%]，p=0.14)，差异无统计学意义。

表3. 基于手术方式的3年随访不良事件总结

6例患者在传统AVR后发生胸骨/胸部伤口深部感染，1例患者在MI-AVR后发生胸骨/胸部伤口深部感染(0.70 vs 0.45%，p=1.00)。此外，2例接受RAT治疗的患者出现腹股沟伤口感染。

单独AVR

单独AVR病例的基线特征包含于表1中。164例(31.1%)患者进行MI-AVR, 364例(68.9%)患者进行传统AVR。该亚群中组间冠心病患病率无显著差异，但传统AVR组既往CVA患病率较高，肾功能不全患病率较低。与整个队列相比，MI-AVR组更年轻，STS死亡率风险更低，左心室肥厚患病率更高。对于这些病例，传统AVR组的体外循环(96.8±29.1 vs 85.1±29.1 min, p<0.001)和主动脉交叉钳(70.8±21.5 vs 63.8±22.8 min, p<0.001)时间更短(表2)。单独AVR队列中AVR的主要指征、Coro-Knot缝合线的使用、瓣膜大小的分布与整个队列中观察到的相似。在MI-AVR组中，105例(64.0%)患者行半胸骨切开术，59例(36.0%)患者行RAT术。

基于全队列的结果，在早期和晚期随访时，不同手术入路的术后未调整死亡率和发病率无显著差异(表2和表3，图2)。倾向评分调整后，MI-AVR与全因死亡率、血栓栓塞或3年再干预的综合结局之间没有关联(危险比[HR]: 0.86，95% CI：0.47-1.55，p=0.61)。同样，除所有出血外(11.9% [7.4-17.7%] vs 6.1% [3.9-9.0%]，p=0.039)，调整后MI-AVR对死亡率(HR：0.89，95% CI：0.34-2.30，p=0.80)和其他瓣膜相关不良事件的影响也不显著(图3)。与全队列的结果相似，组间大出血没有显著差异(p=0.40)。此外，MI-AVR组和传统AVR组在出院时至3年的EOA和平均梯度均无显著差异(图4)。

图2. 单独主动脉瓣置换术(AVR)队列的3年结局。

图3. 倾向评分调整多变量模型中与3年预后相关的因素。

图4. 基于手术方式的3年随访中的术后血流动力学分析。

单独亚分析的MI-AVR队列

与半胸骨切开术组相比，RAT组明显更年轻，STSscore更低，左心室肥厚更少。Coro-Knot在RAT组中使用得更频繁(61 vs 11%，p<0.0001)。早期和晚期的安全终点、瓣膜相关事件发生率和血流动力学表现在组间没有差异(见补充表1-3，仅在线提供：https://www.thieme-connect.de/media/thoracic/202305/supmat/10-1055-s-0042-1743593-s216395oc.pdf)。

在MI-AVR组中，49例(30%)患者使用了Coro-Knot，115例(70%)患者使用了手工打结缝合线(“No Coro-Knot”)。除No Cor-Knot组NYHA III/IV级频率较高外，其他基线特征在组间表现相当。Coro-Knot组和No Coro-Knot组间的体外循环和主动脉交叉钳时间不存在显著差异(分别为97.0±23.5 vs 96.7±31.2 [p=0.94]和70.2±17.9 vs 71.1±23.0 min [p=0.80])(见补充表4-5，仅在线提供)。早期和晚期的安全终点不存在显著差异(包括全因死亡率、血栓栓塞、瓣膜性旁漏、心内膜炎和再干预)，如表4所示。

表4. 3年随访中使用Coro-Knot的不良事件的总结。

在对由1077名接受AVR治疗的患者组成的队列长达3年的随访中，本研究发现MI-AVR组和传统AVR组的术后死亡率和发病率相当。

虽然在20世纪90年代AVR微创技术已经被首次提出，但其在临床实践中的应用仍缺乏共识。以往对MI-AVR安全性的探索因文献中证据质量不高而受到阻碍。2017年，Cochrane对有限胸骨切开术和完全胸骨切开术的随机对照试验进行了综述，其中只有来自7个临床试验的511例患者。此外，Chang等人最近的一项荟萃分析表明，比较死亡率受到发表偏倚的影响。尽管存在这些方法上的问题，这些综述和本研究都没有发现MI-AVR和传统AVR在死亡率或其他主要不良事件方面存在显著差异。本研究的优势在于其前瞻性多中心设计、研究人群的规模、随访的稳健性、独立临床事件委员会对瓣膜相关安全性结局的判定以及独立核心实验室对血流动力学性能的一致性评估。

作为PERIGON关键性试验方案的一部分，手术方式由参与试验的外科医生自行决定。这使得有经验的外科医生在当代实践中的决策更加深入，传统的AVR仍然被认为是需要同期进行手术的老年患者的理想治疗方式。由于指征的明显混淆，本研究对一个缩小的队列进行了二次分析，该队列仅包括了单独接受AVR的患者，尽管他们在年龄、左心室肥厚患病率和既往卒中方面仍存在差异。然而，在倾向评分调整前后，随访3年中，除在MI-AVR组更为常见的出血外，死亡率及其他瓣膜相关不良事件均无相关差异。然而，这种差异的临床价值尚不清楚，因为在PERIGON关键性试验中，大出血被广泛定义为任何导致死亡、住院、再手术、穿刺术、或血红蛋白下降到<7g/dL，需要输血> 3u或导致>lL失血的任何出血，而大出血在组间并不存在明显差异。

由于MI-AVR的操作空间有限，可以假设最佳的瓣膜大小可能并不总是植入的。然而，在本研究单独的AVR亚群中，MI-AVR与较差的血流动力学表现无关，因为两组间的平均植入瓣膜尺寸和术后超声心动图参数(即平均梯度和EOA)均无显著差异。这与Furukawa等人的工作结果相一致，他们也发现植入的假体尺寸没有相关差异。此外，两种手术入路在30天内瓣膜性旁漏和心脏装置植入方面没有差异，这表明Avalus瓣膜在MI-AVR中可以安全使用。

由于在单独的AVR亚群中，临床结果和血流动力学在组间表现相当，与传统AVR相比，MI-AVR的使用在减少瘢痕和延长手术时间之间实现了一种平衡。为了缩短MI-AVR手术时间，从而更吸引外科医生采用这项技术，无缝合瓣被建议使用。然而，正如PERSIST-AVR试验所示，相对于缝合的瓣膜，无缝合的瓣膜在体外循环和主动脉交叉钳时间上平均只减少了20分钟。节省时间的代价是植入永久性心脏起搏器的风险增加了三倍，这与长期随访期间生存率下降有关。此外，尽管与传统AVR相比，植入生物假体的MI-AVR手术时间更长，但与较高的术后死亡率和发病率无关。因此，无缝瓣膜并不是安全执行MI-AVR的先决条件。

另一种缩短MI-AVR手术时间的方法是使用自动缝合紧固件。关于MI-AVR中自动缝合紧固件的文献很少。最近一项由Sazzad等人进行的系统回顾和荟萃分析包括3项回顾性队列研究和小型随机对照试验。短期结果显示，体外循环和主动脉钳夹时间减少，早期死亡率相似。缺乏中期和长期结果，对外来物质相关的潜在并发症(如血栓栓塞、心内膜炎和再干预)缺乏了解。本研究没有发现搭桥器交叉钳时间的差异，所有的安全终点在30天和3年随访时相似。

虽然本研究表明，对于进行单独AVR的患者，MI-AVR与传统AVR一样安全，但本研究并不明确支持通过半胸骨切开术或RAT进行MI-AVR。为了证明该技术的优点，未来的研究应该集中在恢复时间和生活质量结局。这些“软”结果可以帮助患者选择最合适的治疗策略。此外，外科医生应该意识到采用MI-AVR技术有一个学习曲线，尽管累积的机构经验可能有利于个人的学习曲线，但仍大约需要50例患者以达到稳定的手术时间。

尽管数据是前瞻性收集的，但患者并没有被随机分配到各自的治疗策略中，这反映在组间基线特征的差异上。然而，缩小纳入标准和应用倾向评分调整并没有改变结果。此外，随访时间相对较短，平均随访时间为3年。尽管两组患者的血流动力学表现一致，但PERIGON试验将继续对一组患者进行长达12年的随访，这些长期结果将进一步揭示在MI-AVR环境下Avalus瓣膜的相对安全性和血流动力学表现。

使用Avalus生物瓣膜的MI-AVR术后3年结局与传统AVR的结局相当。这些结果为在不影响预后的情况下降低AVR的创伤性提供了重要的见解。