内镜下粘膜剥离术治疗早期食管鳞状细胞癌：来自西方队列的长期结果

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食管癌是全球第八大常见癌症。两种主要的组织病理学亚型是食管鳞状细胞癌（ESCC） 和食管腺癌，其特征是地理分布截然不同。虽然ESCC在欧洲和北美相对不常见，但该亚组在东亚占主导地位，占全球所有食管癌的85%-90%。目前的指南推荐将内镜下黏膜剥离术（ESD）作为浅表性ESCC的首选治疗方法，以便进行整体切除，并具有准确的组织病理学分期，同时也有可能治愈，对于高级别上皮内瘤变和T1m2癌（即侵袭固有层），分化良好至中度且无淋巴血管浸润，ESD被认为是治愈性的，因为淋巴结转移相关风险较低，据报道发生率为0%-6%（即“极低风险根治性切除术”）。如果肿瘤分化良好至中度且无淋巴血管浸润（即“低风险根治性切除术”），也可通过ESD治愈性切除侵犯肌层（T1m3）或浅表（即≤200μm）黏膜下层（T1sm1）。

西方国家ESCC发病率低，关于ESCC结局的大多数数据都来自亚洲系列研究。所以需要更多来自西方人群的数据，特别是长期随访的数据，以指导进一步的临床决策。因此，我们的研究旨在评估西方队列中早期ESCC患者ESD的长期结果。

方法

研究人群

这项回顾性研究在荷兰的四家三级医院进行。纳入了2012年1月至2017年12月期间病变疑似ESCC并被认为适合ESD的患者。所有患者均签署了ESD的知情同意书。

ESD手术

在进行ESD手术之前，通常由一位内镜专家进行内镜检查，以评估ESD是否在技术上可行和治愈率。所有ESD手术均由专职内镜医生操作，每年进行超过20例ESD手术。在使用高清色素内镜对病灶进行详细检查后，用电凝标记勾勒出切除区域（图1）。然后内镜医生注射抬高剂至黏膜下以抬高粘膜。随后进行粘膜切开和分离。

图1. 早期食管鳞状细胞癌（ESCC）的内镜下粘膜剥离（ESD）。a：该ESCC病变可分为0-IIa型和0-IIc型，累及75%的食管。b：采用色素内镜检查勾画病变轮廓。c：然后使用电凝标记。d：ESD后切除瘢痕长约4 cm。组织病理学：完全切除，低分化，T1m3肿瘤，无淋巴血管侵犯。

组织病理学评估

将ESD标本石蜡固定并放在福尔马林中。然后以3-4 mm的间隔对固定标本进行切片，并根据常规进行处理。

结果和定义

对于这项研究，ESD后的短期结局如下：（1）技术成功率（2）整体切除率（3）根治性切除率（4）不良事件发生率。根治性切除根据ESGE指南定义：（1）浅表ESCC的整体根治性切除术，其组织学不比粘膜内癌（T1m2）更晚期，分化良好至中度，无淋巴血管浸润（即极低风险的根治性切除术）;或（2）ESCC T1m3或T1sm1肿瘤的整体根治性切除术，该肿瘤具有良好至中度分化而无淋巴血管浸润（即低风险根治性切除术）。

此外，还评估了长期结局，其中包括：（1）异时性病变的发生率;（2）复发率（3）ESCC特异性生存率;（4）总生存期。

数据收集和数据整理

从每个参与地点的前瞻性数据库中确定患者。专门的研究人员通过审查电子患者档案，将所有相关数据收集到标准化数据库中。审查了所有内镜检查和病理报告以及进一步的临床信息以收集数据。

统计分析

对于描述性统计，连续变量表示为具有SD的均值或具有最小值和最大值（最小值-最大值）或第25个和第75个百分位数（p25-p75）的中位数（p25-p75）。分类变量以频率和占总数的百分比表示。报告了结果变量，调整后的95%CI通过对1000个样本的简单处理获得。对于总体和特定疾病的生存分析，随访时间从ESD手术之日开始，直到死亡或随访结束之日（2022年12月31日）。对于无复发生存期，使用ESD手术到复发日期或最后一次随访内镜检查之间的随访时间。使用Kaplan-Meier方法估计总生存期和无复发生存期。

数据分析采用统计软件包IBM SPSS统计软件版本26（IBM公司，阿蒙克，纽约，美国）和R版本4.2.2（R统计计算基础，维也纳，奥地利），统计显著性水平设置为P < 0.05。

伦理学

医学研究伦理委员会NedMec宣布，这项研究不受《涉及人类受试者的医学研究法》的约束。此外，还免除了对患者知情同意书。检查了电子患者档案，以登记对参与研究的异议。该研究得到了四家参与医院的机构审查委员会的批准。

结果

患者

通过图中（图2）的流程图，队列的复杂性和异质性结果更容易理解。ESD后共纳入6例患者（图2），基线特征总结在（表1）中。简而言之，半数患者为男性，患者平均年龄为69岁（SD 9）。诊断性胃镜检查的主要适应证是吞咽困难（18/68;26%）、胸骨后胸痛（17/68;25%）和体重减轻（9/68;13%），其余15例患者（22%）因其他适应证接受了诊断性胃镜检查。

肿瘤大小中位数为3 cm（最小-最大1-12），中位周长范围为50%（最小-最大10-100）。根据分类，大多数病灶被归类为0-IIa 病灶 （51%）或0-IIb病灶（31%）。48例患者（71%）进行了切除前肿瘤分期手术，但分期方法差别很大。在2例患者（3%）中，在ESD 手术后不久行PET-CT检查发现疑似淋巴结转移。此外，少数患者（4/68;6%）尽管内镜下有深部黏膜浸润的可疑特征（即≥T1sm2），但仍接受ESD。

图2. 早期食管鳞状细胞癌（ESCC）内镜下黏膜剥离术（ESD）后流程图。根治性切除定义为垂直和外侧边缘的整体切除。极低风险的治愈性切除被定义为根治性切除高级别上皮内瘤变或中度分化良好的T1m2肿瘤，无淋巴血管侵犯。低风险根治性切除定义为根治性切除，组织病理学不比T1sm1晚期，分化良好至中度，无淋巴血管侵犯。

ESD结果

如（图2）所示，ESD在66/68例患者中技术上是成功的（97%;95%CI 93%–100%）。在一名患者中，由于穿孔而无法完成ESD手术，为此需要紧急手术食管切除术。在另一名患者中，由于严重的撕裂伤，ESD不得不中止，通过支架置入来治疗。这2名ESD治疗失败的患者随后被排除在进一步分析之外。64/66个技术上完全的ESD（97%;95%CI 93%–100%）实现了整体切除。中位总手术时间为108分钟（p25–p75 76–160）。

不良事件发生率为23/66（35%;95%CI 19%–46%）。2例患者（2/66;3%）发生穿孔。在一名患者中，穿孔用抗生素治疗保守治疗，另一例穿孔使用支架治疗。食管狭窄是最常见的不良事件，发生率为32%（21/66;95%CI 17%-49%）。大多数切除瘢痕超过食管周长75%的患者接受皮质类固醇注射或口服皮质类固醇（21/24;88%）。尽管进行了这些预防性措施，但21例食管狭窄患者中有14例（67%）的切除瘢痕范围超过75%。大多数狭窄可以通过内镜治疗，中位数为6次扩张（p25–p75 3–15）。此外，4例患者（4/21;19%）置入支架，1例患者（1/21;5%）接受了切开治疗。

组织病理学结局

组织病理学评估显示54/66例切除术（82%;95% CI 73-91%）无肿瘤切除切缘，其中53/66 例为整体切除术，根治性切除率为80%（95% CI 71-90%）。肿瘤阳性的垂直切除和侧切缘分别见于 8/66（12%）和7/66（11%）患者。34/66例患者（52%;95%CI 39%-64%）实现了根治性切除，其中21/34例（62%）为极低风险，13/34例（38%）为低风险（图2）。

其他治疗

34例根治性切除患者均未接受辅助治疗，而15/32例（47%）非根治性切除患者进行了额外治疗（图2）。其中一名患者在PET-CT上被诊断为淋巴结转移。由于严重的合并症，该患者额外接受了选择性淋巴结清扫术而不是食管切除术。其余患者接受食管切除术联合或不联合新辅助（化疗）放疗（n = 10）或根治性（化疗）放疗（n = 4）。在接受加强治疗的特定亚组中，大多数内镜切除标本（9/15;60%）有多种高风险因素；少数病例只有一个高危因素，即浸润深度≥T1sm2（n = 5）或存在淋巴血管浸润（n = 1）。

在其余接受无根治性切除的患者（17/32;53%）中，由于严重的合并症或患者偏好，选择内镜监测而不是其他治疗策略（图2）。如图1所示，这些ESD标本中的大多数（11/17;65%）仅包含一个高风险因素（非根治性切除n = 5，分化不良n = 2，淋巴血管浸润n = 2，或深部粘膜下浸润n = 2）。5例患者（5/66;8%）对同步或异时扁平型上皮内瘤变进行了消融治疗（即射频消融、冷冻球囊消融或氩血浆凝固）。

复发率

所有患者均进入随访阶段，中位持续时间为66个月（p25-p75 40-86）。患者在随访期间接受了7次内镜检查 （p25-p75 3-12），最后一次内窥镜检查的中位时间为ESD后40个月（p25-p75 14-60）。

在ESD后中位15个月（p25-p75,8-35）时，在8例患者中检测到异时性病（8/66;12%;95%CI 4%-20%）。其中3例异时性病变（3/8;38%）在非根治性切除后发生，而5例异时性病变（5/8;62%）在极低风险（n=2）或低风险（n=3）根治性切除后发现。大多数（7/8;88%）可以通过内窥镜下黏膜切除术（n = 4）、ESD（n = 2）或冷冻球囊消融术（n = 1）进行内窥镜治疗。1 例患者在既往无根性切除术后34个月出现局部晚期异时性病变 （T4aN0M0），随后接受姑息性放疗治疗。

总共有4例患者（4/66;6%;95%CI 0-12%）在ESD后中位13个月（p25-p75,10-25）发生局部复发。1例局部复发（1/4;25%）发生在非根治性切除术后，根治性切除术后检测到3例局部复发（3/4;75%）（极低风险n=2，低风险n=1;图 2）。总体而言，3例患者（3/4;75%）的局部复发可以通过内镜下黏膜切除术（n=2）或射频消融术（n=1）进行治疗。另一名患者局部复发，不适合再次切除。这种复发 （cT2N0M0） 在既往极低风险根治性切除术后 57 个月出现在 ESD 瘢痕处，并根据患者的偏好接受放射治疗。

分别在6例（6/66;9%;95%CI 2%-16%）和4例（4/66;6%;95%CI 0-12%）患者中观察到局部淋巴结转移和远处转移。这些病例中的大多数（8/10;80%）见于无根性切除术患者，其中5例既往在ESD后接受过食管切除术（n=4）或根治性放化疗（n=1）治疗。另外两例患者（2/10;20%）在初步治愈性ESD后出现局部淋巴结（n=1）或远处（n=1）转移。

总生存期和 ESCC 特异性生存期

在中位随访期间66个月，31例患者（31/66;47%）死亡;26%（8/31）为ESCC相关死亡。5年总生存概率和ESCC特异性生存概率分别为62%（95%CI 52%-75%）和86%（95%CI77%-96%）（图3）。对于根治性切除术，极低风险与低风险特征的患者的总生存期和ESCC特异性生存期的差异无统计学意义（分别为P = 0.30和P = 0.65）。根治性切除术和未根治性切除术的患者的总生存期差异无统计学意义（P=0.60;图 4）。虽然无统计学意义，但在接受追加手术或根治性放化疗的无根治性切除患者中，ESCC特异性生存率最低 （P = 0.09）。

图3. 早期食管鳞状细胞癌（ESCC）操作成功的内镜粘膜下清扫术

（n = 66）后的生存概率。a 总生存期。b 胚胎管细胞癌特异性

生存期。

图4. 早期食管鳞状细胞癌（ESCC）根治性切除术（n = 34）和非根

治性切除术后（n = 15）或不接受（n = 17）额外治疗后患者的生存

概率。a 总生存期。b ESCC特异性生存期。

讨论

据我们所知，这是迄今为止对ESD治疗早期ESCC的随访时间最长的最大西方队列。在这项回顾性队列研究中。最引人注目的发现之一是长期预后差，31/66名患者（47%）在中位随访66个月期间死亡。更重要的是，这些患者中有74%（23/31）死于ESCC以外的原因。    

无论是否进行额外治疗，患者仍有局部复发和/或转移的风险（图2）。此外，该特定亚组与未接受辅助治疗的患者之间的总生存期没有统计学意义差异（图4）。鉴于两组的背景死亡率都很高，人们可能会质疑辅助治疗的附加价值。因此，应仔细权衡额外治疗的潜在益处与死于食管癌以外的原因的个体风险。

这项研究的优势之一是所有ESD治疗均由经验丰富的内镜医生操作，之后所有切除标本均由专业胃肠道病理学家进行评估。另一个优势是使用了ESGE指南中提出的关于ESD短期结局的定义。此外，由专门的研究人员进行数据收集，最大限度降低信息偏倚的风险，并能够准确区分有或没有额外治疗的患者。此外，与全科医生或医院一起检查死亡和复发的发生率，从而获得长期结局的高质量数据。

总之，本研究证实了ESD在长期随访的西方队列中对早期ESCC的有效性和安全性。然而，非治愈性切除率很高，早期ESCC患者的总生存期有限，主要是由于不相关的合并症。

收获

目前，食管癌发病率的增长速度已经超过了其他上皮细胞恶性肿瘤。在过去的几十年里，内镜的治疗方式也不断得到发展。内镜下切除和消融疗法治疗异型增生和早期食管癌安全、有效。但仅适用于较低淋巴结转移或侵袭性癌症风险的患者。尽管食管切除术是晚期病变的金标准，但内镜下的治疗目前也已推荐应用于早期粘膜内或 T1a期病变及较小的T1bsm1肿瘤的治疗。