瓣膜性心脏病（VHD）在世界范围内发病率高，是导致患者死亡的常见心血管疾病。瓣膜置换术是该疾病晚期最常用最有效的治疗方式。临床常用瓣膜替代物有生物瓣膜和机械瓣膜，两者不仅存在钙化衰败、出血栓塞等问题，而且无生长和再生能力，这对儿童瓣膜病患者是一个极大的挑战。因此，研发具有生长和再生能力的细胞化组织工程瓣膜是临床的迫切需求。虽然诱导多能干细胞iPSCs可通过重编程转化为成体细胞，为组织工程种子细胞来源提供思路，但是iPSCs的潜在致瘤性限制了它的临床应用。![]()
为了解决这个难题，陈俊威和董念国团队通过直接重编程（转分化）的方式共同努力获得了安全的细胞化新型组织工程瓣膜。研究人员以人原代皮肤成纤维细胞为起点，通过安全的小分子化合物、细胞因子以及基质硬度的联合调控，将皮肤成纤维细胞直接诱导转分化为主动脉瓣膜内皮样细胞。将该细胞与PGG交联的脱细胞瓣共培养，构建形成新型组织工程主动脉瓣。![]()
2024年11月23日，华中科技大学生命科学与技术学院陈俊威教授和同济医学院附属协和医院董念国教授团队在国际权威Bioactive Materials杂志上发表题为“Engineering aortic valves via transdifferentiating fibroblasts into valvular endothelial cells without using viruses or iPS cells”的研究成果。通讯作者汪宁教授认为，“这个想法在理论上可以应用于其他组织替代器官，因为可以诱导特定的组织/器官细胞类型，并在去细胞化的动物（如猪）组织/器件上播种，从而构建功能性组织/器械。”![]()
美国东北大学生物工程学教授汪宁
医学上新的前沿是使用猪的主动脉瓣——猪的心脏结构与人类相似。因为瓣膜可以随患者一起生长。但人体对异物并不友好，尤其是来自猪的异物。因为瓣膜内衬有不相容的猪细胞，人体会排斥猪心脏瓣膜。
研究人员通过力学信号和化学信号联合调控，探索出小分子化合物、细胞因子以及基质硬度联合的最佳诱导方案，将人原代皮肤成纤维细胞直接转分化为主动脉瓣膜内皮细胞。通过细胞实验和动物成瘤实验，研究人员发现，相比于iPSCs诱导获得的瓣膜内皮细胞，转分化方案获得的瓣膜内皮细胞不表达Nanog等干性基因，且注射入免疫缺陷小鼠体内没有成瘤风险。将获得的种子细胞移植到PGG交联的脱细胞支架上培养获得新型组织工程主动脉瓣。该瓣膜在生物反应器以及大鼠体内工作性能良好，在动物体内正常工作2个月后取出观察发现无血栓形成、无钙化等不良反应。
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研究人员进一步研究了基质硬度影响转分化效率的机理，发现接近天然主动脉瓣的基质硬度通过影响不同组蛋白位点的甲基化程度来调节染色质开放程度，促进瓣膜内皮细胞相关基因蛋白的表达从而实现高效率的转分化。该方法未来有望应用于临床个性化组织工程瓣膜的快速制备，可以极大地减少免疫排斥反应从而延长瓣膜替代物的使用寿命。更多信息：Peng Tang et al, Engineering aortic valves via transdifferentiating fibroblasts into valvular endothelial cells without using viruses or iPS cells, Bioactive Materials (2024). DOI: 10.1016/j.bioactmat.2024.11.018![]()
期刊名称：Bioactive Materials
期刊影响因子：8.8
期刊自引率：0.063%
JCR分区：Q1
2024中科院分区:医学1区
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https://medicalxpress.com/journals/bioactive-materials/
