导读
正文
烯烃的直接官能团化是一类极具价值的策略，如烯烃参与二羟基化和氨基羟基化反应，可直接获得具有价值的1,2-二醇和1,2-氨基醇。同时，烯烃参与的Prins型oxy-oxymethylation是合成1,3-二醇的有效方法（Figure 1a）。然而，对于烯烃参与oxy-aminomethylation合成1,3-氨基醇的方法，目前尚未有相关的研究报道。值得注意的是，手性1,3-氨基醇是一类极具价值的砌块，广泛存在于各类上市的抗抑郁药中，如(S)-度洛西汀、(R) -氟西汀和(R)-托莫西汀（Figure 1b）。目前，对于合成手性1,3-氨基醇的方法主要集中于过渡金属催化剂的不对称氢化、烯丙醇的氢胺化、预官能团化底物的分子间C-H胺化和aza-aldol反应。然而，通过烯烃官能团化合成1,3-氨基醇的反应，却较少有相关的研究报道。作者设想，烯烃可与N-Boc-formaldimine进行催化不对称[4+2]-环加成反应，形成相应的噁嗪酮（oxazinanones），这是一种有价值的1,3-氨基醇前体。近日，Benjamin List团队报道了一种Brønsted酸催化烯烃与原位生成的N-Boc-formaldimine的高度对映选择性、反电子需求的hetero-Diels-Alder反应（Figure 1c）。该方法提供了一种廉价、可扩展和直接的方法，可从烯烃合成具有价值的药物分子，如(R) -氟西汀。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以叔丁基(羟甲基)氨基甲酸酯1a（N-Boc-formaldimine前体）与苯乙烯2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以IDPi 6b（1 mol %）作为手性催化剂，在CHCl3溶剂中-25 oC反应，可以73%的收率得到产物3a，er为97:3。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 2）。首先，苯乙烯的芳基上含有一系列不同电性取代基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3n，收率为42-81%，e.r.为94:6-99:1。其中，1,4-二乙烯基苯底物，只进行单官能团化反应，如3c。其次，含有杂芳基取代的烯烃，如噻吩基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，也是合适的底物，获得相应的产物3o-3q，收率为76-87%，e.r.为93:7-95.5:4.5。此外，α-烷基取代的苯乙烯以及α,α-二烷基取代的烯烃，也与体系兼容，获得相应的产物3r-3w，收率为23-71%，e.r.为93:7-99:1。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
紧接着，作者对反应的实用性进行了扩展（Figure 3）。以苯乙烯与1a为初始底物，在上述标准条件下反应，可制备中间体3a。3a在LiAlH4/THF条件下进行开环反应，可制备氨基醇中间体8，其是合成抗抑郁药(R) -氟西汀、(R)-托莫西汀等的前体。中间体8与对氯三氟甲苯在NaH以及HCl/Et2O条件反应，可制备(R) -氟西汀盐酸盐（9），总收率为60%，e.r.为96.5:3.5。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者对反应的机理进行了研究（Figure 4）。首先，β-d-苯乙烯的立体专一性实验表明，IDPi 6b催化的反应可能遵循协同的、可能异步（asynchronous）的[4+2]型环加成途径（Figure 4a）。18O-标记底物的实验结果表明，烯烃对亚胺离子I的亲核进攻仅发生在羰基氧原子上（Figure 4b）。同时，通过1H NMR监测反应揭示了异丁烯（10）的预期形成以及几种副产物，包括叔丁醇（11）、异丁烯环加合物12和亲电二聚物13。化合物12和13的观察表明，发生了竞争性的off-pathway副反应，这可以解释在所需的转化中需要过量的烯烃2来实现高产率。短寿命且高度亲电的亚氨基离子I的快速转化，可能会导致上述副产物的形成。值得注意的是，先进的核磁共振研究揭示了长寿命反应中间体II的形成，其尖锐的31P核磁共振信号与游离催化剂的宽信号不同（Figure 4e）。这一观察表明，异丁烯从离子中间体II释放到产物3a，这可能发生在立体化学建立后，是反应中的周转限制（turnover-limiting）步骤。
其次，为了了解催化剂的作用，使用不同催化剂浓度的可变时间归一化分析（VTNA）研究了IDPi 6b的反应级数。研究结果表明，只有一个催化剂分子参与了反应的对映决定（enantiodetermining）步骤。然而，也不排除在后续步骤中可能涉及多个催化剂分子的可能性。作者认为，由于中间体II的高稳定性，第二个催化剂分子可能有助于异丁烯从II中释放出来，从而提供产物3a。为了进一步研究这一假设，作者将外消旋催化剂rac-6b的反应速率与标准对映选择性反应的反应速率进行了比较，并观察到速率提高了1.4倍（Figure 4d）。这一观察表明，异手性催化剂混合物的存在会导致中间体II的更快衰变，从而加速整体反应，这支持了多个催化剂分子参与II消耗的假设。
基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 4f）。首先，催化循环由底物1a的质子化和随后的水消除引发，生成亚胺离子I。由于I的高亲电性，可能会发生竞争性副反应，生成副产物12和13。其次，烯烃2a和亚胺离子I之间的对映决定步骤将以协同方式进行，从而产生第二反应中间体II。随后，作者提出了两种可能的途径来结束循环，即从II中连续消除异丁烯，这可以通过第二个催化剂分子来帮助生成产物3a，或者用水促进从II中消除叔丁醇来提供所需的产物3a。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结
