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摘译：施清喻
抗生素在近百年间避免了众多细菌感染所致的死亡，极大地促进了现代医学发展。但抗生素耐药性的出现使得其变得无效，对人类健康构成了威胁。传统抗生素研发很大程度上依赖于优化现有药物结构。抗菌药物开发往往无法跟上耐药的演变速度，故而探寻替代治疗策略具有一定的价值。2023年12月11日Nature Reviews Microbiology杂志上发表的综述介绍了多种替代疗法的研究进展，本文摘译部分内容进行分享。
抗菌肽和大环类化合物
AMP在生命各个领域广泛存在，且在感染先天免疫反应中起关键作用。AMP很小（<100氨基酸）却具有结构和序列多样性，占据巨大而独特的化学空间。这有别于传统小分子文库，从中筛选新的抗菌化合物极为艰难。
Part.1
天然存在的抗菌肽（AMPs）
阳离子AMP具有强大的抗菌活性，发现新型抗生素的丰富资源。尽管像黏菌素这样的天然产物AMP已经被临床批准用于治疗细菌感染。自然界中抗菌肽大多缺乏做抗生素所需的有效效价、选择性、安全性或药代动力学。研究工作的重点是通过结构修饰减少固有缺陷，以利用AMPs占据的独特化学空间。尽管自然界中AMP具有强大的抗菌活性，但缺乏对细菌的选择性使AMP衍生物用作抗生素变得复杂。与通常靶向特定、必需蛋白质或生物过程小分子抗生素不同，大多数AMPs具有非特异性的破坏细胞膜的活性，杀死哺乳动物宿主细胞，从而导致毒性。
Part.2
合成AMPs
在自然界中已鉴定出3000多种AMPs，但合成肽具有近乎无限数量的结构组合的潜力。已开发了数种技术帮助促进大量随机序列库的筛选，包括肽和蛋白质的分裂内含肽环状连接 （SICLOPPS）、单珠一化合物库和肽展示技术 。其中肽展示技术有潜力扩大可用于筛选新型AMP结构的化学空间（图2a）。这些基于筛选方法的一个关键局限性是它们依赖于靶结合，在文库富集前这限制了全细胞活性测试。以高通量筛选肽全细胞活性的方法是通过表面局域抗菌显示（SLAY）（图2b）。其发现的合成大环β-发夹抗生素肽（symbah 1）可以通过破坏细菌膜，在体内表现出对鲍曼不动杆菌的广谱杀菌活性。
治疗细菌感染的抗体
抗菌抗体作为治疗多重耐药菌感染的新选择，具有结合目标表位的有效性和选择性、能够募集宿主免疫成分、安全性等优势。已经成功发现针对细菌等目标的单克隆抗体，但其在临床应用的成功案例仍然较少。
Part.1
抗菌抗体
已有三种抗菌单克隆抗体（mAbs）用于临床治疗革兰阳性细菌感染：raxibacumab，obiltoxaximab和bezlotoxumab。它们靶向细菌的毒力因子而非细菌生长的必需过程。
Part.2
抗体-抗生素偶联物
Antibody-antibiotic conjugates，AACs
AACs是一种新兴的治疗策略，由三个部分组成：抗生素、抗体和连接剂。抗生素药物用于杀死细菌，抗体用于将药物送达到细菌表面，连接剂用于连接抗生素和抗体，并在适当的时机释放药物。如DSTA4637A使用利福平类似物 dmDNA31 偶联抗壁磷壁酸IgG1，当细菌-抗体复合物进入宿主细胞且强效抗生素在吞噬溶酶体内释放时具有活性，对金黄色葡萄球菌非常有效。强效抗菌剂开发失败，主要源于药代动力学特性差和/或宿主毒性。AACs的优势之一是能够提高抗生素的系统药代动力学。将抗生素与IgG1偶联可以显著改善其在体内的药代动力学特性。ACCs能够将抗生素靶向递送至目标细菌的表面，从而杀死细菌但减少对非目标宿主组织的毒性。且当抗生素进入循环时，经历几个数量级的稀释，限制了其破坏肠道微生物群的可能性。这种特性使得AACs能够长期治疗细胞内细菌感染，且几乎不产生副作用。AACs的研发难点是抗体发现，且其耐药性仍有待深入研究，多种潜在机制也可能使其在临床上无效，需要进行更大规模的临床试验。
噬菌体
近日，实验性噬菌体显现出靶向治疗危及生命的多重耐药细菌感染的前景。已有噬菌体成功治疗脓肿分枝杆菌和鲍曼不动杆菌感染的案例。但多项研究表明噬菌体治疗成效不尽如人意。噬菌体疗法在临床试验中存在限制，主要包括宿主范围狭窄和易产生耐药性。还存在免疫原性、水平基因转移、噬菌体浓度、剂量确定和难以制造等问题。混合噬菌体也没有很好的疗效，增加噬菌体数量会带来的生产和免疫原性挑战，且该方法无法延缓耐药的进展。
反义寡核苷酸
反义基因治疗利用单链核酸寡聚物结合互补的mRNA，抑制翻译并促进其降解。早期未经修饰或轻微修饰的反义寡核苷酸（ASOs）因其固有的不稳定性、快速降解和细胞摄取能力差而受到限制。寡核苷酸化学的进步结合了对ASO骨架糖、核碱基和5'-磷酸的修饰，以提高其效力、代谢稳定性和传递性，现已在假肥大型肌营养不良症和高胆固醇血症等疾病中临床运用（图5a）。由于细菌易于接受外源核苷酸，反义疗法被认为是一种潜在的抗菌疗法，且它自身也使用ASOs来沉默基因表达。
点评
抗菌药物耐药是一个全球性问题，很多传统的抗生素已经失效或效果不佳，对人类健康构成严重威胁。因此我们需要借助新技术发现和设计更有效的抗菌治疗手段，应对不断进化的耐药性。此外，这些新技术可以扩大我们对抗菌药物的理解和应用范围。通过先进的计算和合成生物学技术，如高通量筛选、基因编辑和人工智能等，可以从另一个角度了解抗菌药物的作用机制，并设计出更精确和有针对性的药物。利用新技术开发抗菌药物可以为我们应对抗生素耐药性提供新的解决方案，并为促进人类健康做出贡献。
原文链接：
Alternative therapeutic strategies to treat antibiotic-resistant pathogens
https://www.nature.com/articles/s41579-023-00993-0
