细胞可以通过全细胞运动（如扩散、迁移或体积膨胀）使其局部生态位在三维中变形。这些行为会在数小时到数天内发生，影响包括分化在内的长期细胞命运。
近日，斯坦福大学Fan Yang等人揭示了一种名为“细胞翻滚”（cell tumbling）的全新细胞行为，这种在三维（3D）水凝胶微环境中的细胞运动能够显著影响干细胞的长期分化结果。这一发现不仅为我们理解细胞如何感知和响应外部物理环境提供了新的视角，也为再生医学和组织工程提供了潜在的应用前景。
细胞翻滚的发现
细胞翻滚是一种在3D水凝胶微环境中发生的快速、局部的整细胞运动，这种运动能够使细胞在短时间内（秒到分钟级别）显著变形周围的细胞外基质（ECM）。研究者们发现，这种行为在聚乙二醇（PEG）基滑动水凝胶（SG）中尤为明显，而在传统的PEG化学水凝胶（CG）中则较少见。通过动态光散射基础的微流变学方法，研究者们证实了SG在局部尺度上比CG软约5倍，使得细胞能够更轻易地变形局部微环境。
图|MSC软骨生成增强与三维分钟级细胞翻滚有关
翻滚视频
对干细胞分化的影响
研究团队特别关注了细胞翻滚对骨髓间充质干细胞（MSCs）软骨生成的影响。他们发现，在SG中，MSCs展现出了显著的细胞翻滚行为，而在CG中则几乎没有。这种翻滚行为与增强的MSC软骨生成相关联，表现为在SG中MSCs的软骨特异性基因表达增加，以及在21天后软骨基质沉积的增加。此外，通过原子力显微镜（AFM）单点压痕测试，研究者们模拟了细胞对水凝胶施加力量的响应，发现SG的水凝胶网络在受到应力时能够通过滑动交叉链接重新组织，从而减少了细胞翻滚所需的力量。
图|MSCs中细胞翻滚与增强的秒到分钟尺度的细胞骨架和核动力学有关。
细胞翻滚的分子机制
细胞翻滚与细胞骨架和核动力学的增强有关。使用Lifeact标记的MSCs，研究者们观察到在SG中的F-肌动蛋白（F-actin）动态显著增强。此外，细胞核在SG中也表现出更高的运动性，其平均速度是CG中的5倍。这些结果表明，细胞翻滚与细胞骨架和核动力学的增强有关，这可能促进了MSCs在SG中的软骨生成。
图|早期细胞翻滚对增强MSC软骨生成至关重要。
细胞翻滚与染色质状态的关联
研究还发现，细胞翻滚与核力学加载和染色质状态的改变有关。在SG中的MSCs显示出更高表达和核膜定位的核力学加载标记物，如lamin A/C和H3K9me3。此外，通过ATAC-seq实验，研究者们发现在SG中MSCs的整体染色质可及性降低，这表明细胞翻滚与异染色质形成相关，这对于增强的软骨生成是必需的。
图|细胞翻滚与抑制的全局染色质状态有关，这是增强MSC软骨生成所必需的。
细胞翻滚的调控作用
研究者们进一步探索了细胞翻滚如何通过PLA2信号通路调控MSC的软骨生成。他们发现，在SG中，核变形和核尺寸的增加与增强的PLA2信号相关。通过抑制PLA2或补充其下游代谢产物ARA，研究者们能够调节细胞翻滚和MSC的软骨生成，这为通过外部信号调节细胞行为提供了新的策略。
图|细胞翻滚与增强的核拉伸和PLA2信号传导有关，可以调节PLA2信号以增强MSC软骨生成。
细胞翻滚的普遍性
最后，研究者们证实了细胞翻滚不仅在MSC的软骨生成中起作用，还出现在其他分化路径中，如成骨和脂肪生成。此外，细胞翻滚也出现在其他3D水凝胶平台和不同细胞类型中，表明这是一种普遍存在的细胞行为，可能对多种细胞命运产生影响。
图|细胞翻滚与三维向其他谱系的分化增强有关，并发生在各种水凝胶平台中。
小结
于此，研究人员报告了一种以前未知的细胞行为，称为细胞翻滚，涉及局部包含的分钟级全细胞运动，这些运动使细胞外基质发生物理变形并调节长期分化结果。该研究强调了这样一个事实，即翻滚增强分化涉及多个时间尺度：（1）快速的细胞翻滚以及细胞骨架和核动力学，发生在秒到分钟的尺度上；（2） 这些关键相互作用在诱导的前几天的时间和持续时间，随后调节长期干细胞分化。因此，对几秒钟到几分钟尺度的细胞与ECM相互作用的早期控制可以关键性地调节长期细胞命运。尽管该研究侧重于MSCs和软骨生成，但翻滚增强分化的生物学原理和时间尺度可能广泛适用于在各种组织再生或疾病进展背景下增强干细胞分化和调节其他细胞命运。
参考文献：
Ayushman, M., Mikos, G., Tong, X. et al. Cell tumbling enhances stem cell differentiation in hydrogels via nuclear mechanotransduction. Nat. Mater. (2024).
https://doi.org/10.1038/s41563-024-02038-0
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