年度盘点丨肾小球肾炎分子靶向治疗新进展

健康 2025-01-29 18:02 四川

编者按

过去几十年，肾小球肾炎的治疗主要以支持治疗、糖皮质激素及/或免疫抑制剂治疗为主，然而虽患者整体预后改善有限，但并发症较多。近年来，临床研发出许多特异性靶向药物使肾小球肾炎的治疗有了突飞猛进的进展，有望大大减少肾小球肾炎发生肾衰竭的风险。

一、IgA肾病

BAFF/APRIL信号通路抑制剂

（1）BAFF/APRIL受体抑制剂：B细胞刺激因子（Blys）/增殖诱导配体（APRIL）双靶点抑制剂，可导致B细胞数量减少，并干扰B细胞成熟、分化和效应功能。

阿塞西普（Atacicept）IIb 期研究结果显示，与安慰剂组对比，在 116 例IgA 肾病患者中 75/150 mg 剂量组在第 24 周时尿蛋白与肌酐比（UPCR）降低 31%（P=0.037）；150 mg 剂量组的蛋白尿水平减少 33%（P=0.047）；第36周时，阿塞西普组观察到蛋白尿的进一步减少、估算肾小球滤过率（eGFR ）变化稳定以及半乳糖缺陷型IgA（Gd-IgA1）持续降低。在IIb期基础上，一项Ⅱ期RCT的开放标签延长研究（共96周），患者继续使用阿塞西普150 mg剂量60周后，可显著降低IgA肾病患者UPCR（-52%）、血尿患者百分比（-75%）及Gd-IgA1（-66%），并且肾功能保持稳定，耐受性良好。

泰它西普（Telitacicept）是我国独立开发的新药，在完成的Ⅱ期临床试验中，与安慰剂组对比，24周后，240 mg 泰它西普组可使蛋白尿减少49%。另一项研究指出泰他西普治疗24周后，160 mg组及240 mg组分别降低Gd-IgA1 43.9%、50.4%，IgG-IgA免疫复合物下降31.7%、42.7%，并且 IgA免疫复合物水平下降水平与蛋白尿减少一致。

Povetacicept（ALPN-303）临床前研究提示ALPN-303在同类产品中抑制APRIL和BAFF的效应最强。一项Ⅱ期临床研究纳入 41 例患者，分为 ALPN-303 80 mg（12 例）和 ALPN-303 240 mg（29 例）组，每 4 周皮下注射一次，治疗第 9 个月后， UPCR 降低78%，稳定肾功能、缓解血尿，且有效减少了 Gd-IgA1。目前Ⅲ期临床研究已经启动。

（2）APRIL抑制剂

Sibeprenlimab（VIS649）一种针对APRIL的人源化IgG2单克隆抗体。ENVISON为VIS649的Ⅱ期临床试验，是一项多中心、双盲、随机、多剂量、安慰剂对照研究，每月分别给予155例IgA肾病患者2、4、8 mg/kg VIS649或安慰剂，在第12个月时，接受2、4和8 mg/kg剂量的VIS649及安慰剂各组患者24小时 UPCR的降幅分别为47.2%、58.8%、62.0%和20.0%。其中4 mg/kg及 8 mg/kg VIS649患者血清IgA及Gd-IgA1较基线下降65％。大冢制药使用VIS649治疗530例IgA肾病患者Ⅲ期临床试验中，发现9个月治疗24小时UPCR显著下降，具体结果仍待进一步发表。

Zigakibart（BION-1301）是抗APRIL的新型人源化IgG4单克隆抗体。ADU-CL-19是一项开放标签单臂I/Ⅱ期研究，评估了BION-1301治疗IgA肾病有效性和安全性。患者被分为2个队列。队列1，每周2次（Q2W）静注450mg的Zigakibart，至少24周以后皮下注射Zigakibart 600mg（Q2W），随访124周。队列2与队列1的随访时间一致，只是起始治疗方式为后皮下注射Zigakibart 600 mg（Q2W），12周治疗时平均降低蛋白尿19.6%，24周、52周分别降低34.2%，53.4%， eGFR水平均保持稳定。BION-1301在IgA肾病的Ⅲ期研究进行中。

（3）BAFF 抑制剂

比利莫德（blisibimod）是一种抑制 BAFF的新型IgG1单克隆抗体。一项 I/Ⅲ期试验纳入 57 例 IgA肾病患者，随机分为 Blisibimod 组（100 mg，每周 3 次，持续 8 周，然后每周 200 mg）和安慰剂组。结果显示，Blisibimod 组的蛋白尿减少，而安慰剂组的蛋白尿增加，效果持续 96 周，但长期疗效仍不确定。

贝利尤单抗（Belimumab）是针对 BAFF 的重组人 IgG1-λ 单克隆抗体。应用贝利尤单抗治疗IgA 肾病的II期临床研究（EudraCT 编号：2017-004366-10）正在进行，以了解贝利尤单抗在IgA 肾病中的安全性和有效性。

补体阻断剂

（1）甘露聚糖相关凝集素结合丝氨酸蛋白酶-2(MASP2）人源性单克隆抗体。MASP 是凝集素通路的重要成分。Narsoplimab （OMS721）作为MASP2 的抗体，治疗IgA肾病的Ⅲ期临床试验（NCT03608033）的中期结果显示，治疗组和安慰剂组降尿蛋白的作用未达统计学意义，导致研究提前终止。

（2）补体B因子抑制剂通过抑制B因子活性阻断旁路途径的放大循环起效。

Iptacopan（LNP023伊普可泮）APPLAUSE-IgAN是一项Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。纳入443例使用足量RAS阻断剂尿蛋白依然＞1 g的IgA肾病患者，一组给予安慰剂，一组给予Iptacopan（200 mg，一天两次）。在治疗9个月时，与安慰剂相比，Iptacopan组平均24小时UPCR下降38.3%.

IONIS-FB-LRx是一种补体B因子的反义抑制剂，可靶向抑制补体B因子表达。一项开放标签、单臂的Ⅱa期临床研究评估IONIS-FB-LRx在IgA肾病中的有效性和安全性；10例受试者，每4周皮下注射1次，29周时血清尿蛋白较基线下降44％，eGFR稳定，安全性良好。目前在Ⅲ期临床试验中。

（3）补体C5抑制剂

阿伐可泮（Avacopan）C5a受体抑制剂。一项Ⅱ期开放标签的前瞻性研究，评估了对于尽管采用了RAAS抑制剂仍存在持续蛋白尿的IgA肾病的有效性和安全性，结果显示Avacopan治疗12周时尿UPCR下降了30%。但目前无正在进行的进一步临床研究。

雷夫利珠单抗（Ravulizumab）补体C5单抗 。一项Ⅱ期多中心RCT，发现Ravulizumab组26周时24 h UPCR下降41.9%，而安慰剂组仅为16.8%，且eGFR更为稳定，耐受性良好。

小干扰RNA药物（Cemdisiran）补体C5 抑制剂。一项Ⅱ期RCT，在IgA肾病中结果发现Cemdisiran 600 mg 治疗后，32周时 24 小时 UPCR 下降37.4%，随机UPCR下降45.8%，血清C5下降98.7%，耐受性良好。

靶向释放的布地奈德

布地奈德精准地作用于回肠末端的黏膜B细胞，减少Gd-IgA1的产生，实现从源头干预疾病。一项Ⅲ期临床试验显示接受布地奈德16 mg治疗后，第3个月平均24小时总蛋白（UTP）下降21%（P=0.06），第6个月下降35%（P=0.019），第9个月显著下降45%（P=0.003）。

CD38抑制剂

Felzartamab是一种针对 CD38 的重组全人单克隆抗体。II 期结果显示，48 例 IgA肾病患者中，UPCR在第 3 个月Felzartamab 治疗组降低 25%，在治疗第 6 个月Felzartamab 治疗组降低了 35%。此外，Felzartamab 可防止 eGFR 恶化，并使 lgA 和 Gd-lgA1 显著持续降低，效果持续到治疗后 10 个月。

二、膜性肾病

KDIGO指南中推荐用于治疗膜性肾病的关键药物是利妥昔单抗（rituximab，RTX）。尽管相比传统免疫抑制剂，RTX在治疗膜性肾病方面显示出较好的疗效，仍有临床研究提示约40%左右的膜性肾病患者对RTX治疗无反应，研究发现新的CD20单抗。

新型CD20单抗

奥妥珠单抗（Obinutuzumab）一种全人源化的第二代抗CD20单克隆抗体，B细胞耗竭方面优于利妥昔单抗。一项回顾性研究评估了奥妥珠单抗在治疗膜性肾病中的疗效和安全性。分别在第1天和第14天接受1 g奥妥珠单抗治疗，59例患者中位随访9.4个月，其中20例奥妥珠单抗作为初始治疗，39例之前至少接受过一种免疫抑制剂治疗（奥妥珠单抗作为二线治疗），50例患者实现了蛋白尿的完全缓解（CR）或部分缓解（PR），总反应率为84.7%。其中，奥妥珠单抗作为初始治疗的效果更显著，所有患者的B细胞计数和抗PLA2R浓度显著下降，未发现严重不良事件。

奥法妥木单抗（Ofatumumab）是一种全人源免疫球蛋白G1单克隆抗体，靶向CD20分子。来自意大利的一项病例报告指出，对7例RTX不耐受和10例RTX治疗抵抗的PLA2R阳性MN患者，使用奥法妥木单抗（50-300 mg，单次静脉注射）后，在中位随访5个月后，所有RTX不耐受患者和3例部分抵抗患者实现肾病综合征的完全或部分缓解。

新型的CD20单抗为RTX不耐受或RTX抵抗的难治性膜性肾病患者提供了新的选择，但其疗效仍需进一步的临床研究证实。

靶向CD38单克隆抗体

达雷妥尤单抗（Daratumumab）通过靶向作用于CD38阳性浆细胞，抑制其免疫活性，个案报道结果提示可迅速降低PLA2R抗体水平并缓解临床症状，仍待进一步研究。

菲泽妥单抗（Felzartamab）是一种人源性、靶向抗CD38单克隆抗体。M-PLAC研究：纳入18例新发或复发的膜性肾病患者和13例难治性的膜性肾病患者，予以菲泽妥单抗（16mg/kg）治疗9次，周期为5个月，观察12个月。结果显示12个月时，新发或复发膜性肾病患者和难治性膜性肾病患者中分别有47%和18%的患者达到临床部分患者，并且肾功能稳定。疗效与安全性仍需通过进一步研究。

BAFF 抑制剂

一项开放性前瞻性研究显示，贝利尤单抗治疗28 周后，蛋白尿和血清PLA2R 抗体水平分别降低了31%和73%。此外，一项双盲随机对照试验正在进行，旨在比较贝利尤单抗联合利妥昔单抗与利妥昔单抗单药治疗在PLA2R 阳性膜性肾病患者中的疗效，预计结果将于2026 年公布（NCT03949855）。

三、狼疮性肾炎

目前贝利尤单抗和泰他西普在国内已获批应用于治疗狼疮性肾炎，目前仍有一些靶向药物在进行狼疮性肾炎的研究。

奥妥珠单抗（Obinutuzumab）Ⅱ期NOBILITY试验事后分析结果，患者被随机分为服用Obinutuzumab（n=63）或安慰剂（n=62）联合霉酚酸酯和糖皮质激素。比较两组活动性狼疮性肾炎患者之间的不良肾脏结局时间、狼疮性肾炎复发、eGFR从基线开始下降的前30%和40%以及试验期间的慢性eGFR斜率，结果显示Obinutuzumab将复合肾脏结果的风险降低了60%，狼疮性肾炎复发风险降低了57%，首次eGFR下降30%或40%的风险分别降低了80%和91%。接受Obinutuzumab治疗的患者eGFR下降速度明显更慢，年eGFR斜率优势为4.1 ml/min/1.73 m²/年。在第76周时，38%接受Obinutuzumab治疗的患者与16%接受安慰剂治疗的患者实现了完全肾脏缓解（CRR），且每天接受的强的松剂量低于7.5mg。

RTX尽管LUNAR试验给出了阴性结果，2024年KDIGO指南仍建议可以在表现为肾病综合征的Ⅴ型狼疮性肾炎患者和难治性狼疮性肾炎中使用RTX进行治疗。研究人员仍然对RTX抱有信心，在贝利尤单抗治疗开始后加用RTX治疗包括肾脏受累在内的严重活动性SLE患者的临床研究正在进行中（SynBioSe-2，NCT03747159）。

IFN-α抑制剂阿尼鲁单抗（Anifrolumab）是一种针对INF-I受体的全人源化单克隆抗体，2项Ⅲ期临床试验（TULIP-1和TULIP-2）证实了其在无肾脏受累的SLE患者中的疗效。Ⅱ期临床试验TULIP-狼疮性肾炎1（NCT02547922）在使用标准诱导治疗方案的基础上，将145例经活检证实的狼疮性肾炎患者随机分为阿尼鲁单抗基础方案组（300 mg）、强化方案组（3次900 mg，之后300 mg）及安慰剂组。该试验没有达到主要终点，但强化方案组第52周时的CRR优于安慰剂组（46%比31%）。评估阿尼鲁单抗联合标准疗法在活动性增殖性狼疮性肾炎成人患者中的疗效和安全性的Ⅲ期试验正在进行中（NCT05138133）。

雷夫利珠单抗（Ravulizumab）一项评估雷夫利珠在增殖性狼疮性肾炎患者（NCT04564339）中疗效和安全性的试验（SANCTUARY）正在进行中。

四、ANCA相关性肾小球肾炎（ANCA-GN）

目前利妥昔单抗已广泛应用于ANCA-GN，近期研究发现乌司奴单抗（Ustekinumab）在ANCA-GN中发挥作用。

Ustekinumab是一种单克隆抗体，针对白介素-12和IL-23的p40亚基。Stefan Bonn团队使用Ustekinumab治疗4例ANCA-GN患者。患者接受了皮下注射Ustekinumab（90mg），并联合低剂量环磷酰胺和糖皮质激素。所有患者在第0、4、12 和 24 周接受Ustekinumab治疗，同时联合使用2 至 3 次低剂量环磷酰胺（累积剂量1.5 - 2.0 g）和糖皮质激素，剂量方案参照PEXIVAS 试验的减量方案。24周后，血清肌酐水平中位数从2.8 mg/dl 降至1.6mg/dl。UPCR从862.5 mg/g 降至604 mg/g。ANCA水平从65 U/ml 降至32 U/ml。BVAS血管炎评分从12.5降至2.5，治疗期间未观察到严重不良反应。

此外，2024 KDIGO关于ANCA相关性血管炎管理临床实践指南指出，阿伐可泮(Avacopan)对糖皮质激素毒性风险增加的患者可能获益最多，对GFR较低的患者可能有更大的GFR恢复获益，可能是糖皮质激素的一种替代药物。

总结

随着对肾小球肾炎机制的不断深入研究，治疗方式正在逐渐从传统的免疫抑制治疗向靶向治疗转变，目前仍有大量靶向药物正在研究中，期待这些新的治疗给肾小球肾炎带来新的希望。

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