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铁死亡的特征是铁依赖性和亲脂性细胞死亡。然而，目前尚不清楚铁死亡在脂肪组织功能和活动中的作用。2024年12月26日，浙江大学王福俤、闵军霞共同通讯在Cell Metabolism（IF=27.7）在线发表题为“Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity”的研究论文，该研究首次提出“铁死亡信号”（Ferroptosic Signaling）理论，发现肥胖者的脂肪组织铁死亡水平显著下调，通过激活脂肪铁死亡信号可有效抵抗高脂饮食诱导的肥胖等代谢紊乱，从而提出了预防和治疗肥胖及相关代谢紊乱的全新策略。
该研究在肥胖个体和小鼠的脂肪组织中发现了较低的铁死亡特征。进一步发现，通过非致死剂量的铁死亡激动剂激活铁死亡信号，显著减少了原代脂肪细胞和高脂肪饮食（HFD）喂养的小鼠的脂质积累。值得注意的是，脂肪细胞特异性酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（Acsl4）的过表达或铁蛋白重链（Fth）的缺失通过激活铁蛋白信号保护小鼠免受HFD诱导的脂肪扩张和代谢紊乱。从机制上讲，5,15-二羟基二十碳四烯酸（5,15-DiHETE）激活铁死亡信号，导致缺氧诱导因子-1α（HIF1α）降解，从而解除由c-Myc-过氧化物酶体增殖物调节的产热程序。
肥胖是一种全球性流行病，其特征是能量储存超过能量利用的慢性状态。脂肪组织在肥胖期间储存多余的营养，重新配置全身代谢，增加代谢紊乱的风险。因此，更好地了解脂肪稳态将有助于制定管理肥胖的新策略。铁死亡是一种依赖于膜脂质铁依赖性脂质过氧化的细胞死亡形式，与多种疾病有关。为了发生铁死亡，含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的特定膜脂质必须进行氧化，清除氧化脂质的自然机制必须受到损害。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）是一种重要的铁死亡促进剂，因为它将游离的PUFA结合到膜中以促进其过氧化。相比之下，谷胱甘肽（GSH）过氧化物酶4（GPX4）是铁死亡的核心支持物。机理模式图（图源自Cell Metabolism）支持铁蛋白沉积在脂肪稳态中作用的一个证据是铁蛋白沉积激动剂在脂质化研究中的作用。例如，补充铁可以诱导铁死亡，激活脂肪酸β氧化，增加线粒体功能，最终减少小鼠的脂肪量；然而，在这个过程中是否会发生铁死亡尚未得到研究。相反，通过消耗转铁蛋白受体1来阻断脂肪组织中特异性的铁摄取，会抑制棕色脂肪组织（BAT）的产热。此外，核心铁死亡抑制剂GPX4在脂肪细胞的分化中至关重要，这表明在体外脂肪细胞分化过程中对减少脂质过氧化的需求越来越大。然而，敲除脂肪细胞中的Gpx4仅适度影响脂肪稳态，这表明除了脂肪外，还存在替代和/或冗余途径。然而，这些途径在脂肪组织中是否具有生理相关性仍然是一个悬而未决的问题。在这里，研究人员表明，铁死亡激动剂引发的铁死亡信号可以减少原代脂肪细胞和高脂饮食（HFD）喂养的小鼠中的脂肪积累。此外，ACSL4和FTH都调节HFD喂养小鼠的铁蛋白信号传导和脂肪膨胀。铁死亡信号的这种作用是由于它能够上调脯氨酰羟化酶结构域2（Phd2），从而破坏缺氧诱导因子-1α（HIF1α）蛋白水平的稳定，从而增强由c-Myc-过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅活化因子-1β（Pgc1β）途径调节的产热程序。总之，这些发现表明，靶向脂肪细胞中的铁凋亡信号可能是减轻肥胖的潜在策略。
参考消息：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00456-X
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