分子细胞机制研究揭秘心力衰竭的发展规律｜上海市科学技术奖

创业 2024-12-24 17:01 上海

强国复兴有我

2023年度上海市科学技术奖

优秀创新成果展示

10月23日，上海市科学技术奖再度揭晓。胸怀“国之大者”，坚持“四个面向”，一大批标志性成果竞相涌现，为正处于关键跃升期的上海国际科技创新中心建设增添底色和亮度。

2023年度上海市科学技术一等奖获奖项目优秀创新成果来啦！本栏目以“强国复兴有我”为主题，重点围绕项目要解决的问题、取得的重要创新、实际应用效果等方面，向社会公众作科普宣传。

本期“档案”大揭秘

项目名称：心力衰竭的分子细胞学机制研究

完成单位：上海大学

完成人：肖俊杰等

奖励等级：自然科学一等奖

心血管疾病是我国居民死亡的首要原因，其患病人数达3.3亿。心力衰竭是多种心血管疾病的终末阶段，5年生存率小于50%，除了心脏移植之外，尚无治愈的方法。因此，加强心力衰竭的防治被列为健康中国行动的重要任务之一。

随着老龄化加速，我国（尤其是上海）心血管疾病发生率呈持续上升趋势，心力衰竭的发病率持续处于较高水平。病因多，个体差异大，并发症多，被认为是心力衰竭防治困难的重要原因。

如何建立心力衰竭防治体系，应对心血管疾病威胁呢？上海大学生命科学学院教授肖俊杰、中国医学科学院阜外医院教授王利和中国科学院大学教授陆忠兵带领研究团队展开有组织的科研，围绕“追踪心力衰竭进程中细胞通讯与变化规律、发掘可修复心力衰竭的内源性调控分子、揭示心力衰竭心外表现机制”展开研究。

研究团队基于临床样本与模式动物，积极开发并灵活运用前沿的分子细胞生物学技术，建立了心肌细胞与非心肌细胞之间的通讯追踪体系及首个适用于成年心肌细胞的高质量、高通量单细胞测序建库体系，系统研究了心脏内源性修复以及心脏外表现的调控分子及机制，揭示心力衰竭时细胞通讯与细胞类型变化规律，提出运动保护心脏的“一石三鸟”理论。研究拓宽了心脏病学基础理论，为系统化防治心力衰竭提供重要理论基础。

揭示心力衰竭时细胞通讯

与细胞类型变化规律

成年人体心脏内的细胞主要包括心肌细胞、心脏成纤维细胞、内皮细胞、原位巨噬细胞等。心肌细胞与周围细胞的交互对话、心肌细胞外基质稳态构成了心脏内细胞微环境的重要部分。在心力衰竭病程的早、中、晚不同阶段，心脏内细胞通讯与细胞类型会产生重要变化，这是心脏内细胞微环境从稳态走向紊乱、心脏从健康走向衰退的重要原因。

肖俊杰实验室照片

“了解心力衰竭病程中细胞微环境的变化与心肌损伤的关系对预防心力衰竭具有重要的意义。但是，客观重现健康心脏逐渐发展为心力衰竭过程中的细胞演替规律仍是领域瓶颈，这也是我们展开合作研究的主要原因和工作重点”，上海大学心血管研究所负责人肖俊杰说。

病理性肥厚致心力衰竭过程中的心脏细胞亚型变化

“传统观点认为，防止心肌细胞丢失是预防心力衰竭的主要途径。没有针对不同时期细胞通讯与细胞类型的变化规律开展研究，这也与心脏内细胞通讯追踪难有关。

基于此，我们建立了心肌细胞与非心肌细胞之间的通讯追踪体系，率先绘制了病理性肥厚致心力衰竭过程中的心脏细胞亚型的变化图谱。利用工具鼠点亮体内心肌细胞与非心肌细胞之间的动态联系网络，由心肌细胞分泌的Cre蛋白到达非心肌细胞，启动标记基因的表达，使得非心肌细胞呈现绿色。

利用这项技术，我们发现，在早期miR-30d介导心肌细胞与成纤维细胞之间的通讯机制。并证明治疗性增加miR-30d可逆转心力衰竭；同时，我们对病理性心肌肥厚和心室重构过程中特定细胞类型和分子机制进行全面评估，发现巨噬细胞作为中期的主要调控因素，能够促进炎症和心功能障碍，说明巨噬细胞的激活和亚型转换是病理性肥厚造成心功能失常的重要节点，在这个阶段使用抗炎药物半乳凝素3抑制剂和达格列净治疗可显著改善心功能。”团队负责人肖俊杰说。

“揭示急性期心肌细胞和成纤维细胞间的通讯信号、首次复现单细胞分辨率下病理性心肌肥厚致心力衰竭发生发展过程中的细胞轨迹及时间演变规律，揭示心力衰竭发生发展的全新机制，这些发现为实施心力衰竭的精准治疗奠定了坚实的基础。”

发现心脏内源性修复的

调控分子及机制

心肌细胞的慢性丢失是心力衰竭发生的重要病理基础，成年人心肌细胞增殖能力极弱，不足1%。如何激发内源心肌细胞的增殖潜力，实现损伤后心肌修复，是心力衰竭防治领域亟待解决的关键问题。

“运动能够激发心肌细胞内源性修复的潜能。这让我们看到了实现心脏内源性修复的希望。我2012年从美国回来以后便聚焦这一研究方向，从运动锻炼诱导健康的心肌肥厚、出生后心肌细胞成熟两方面发掘心脏内源性修复的调控分子，阐明心肌内源性再生的调控机制。”团队负责人肖俊杰说。“从运动当中找到的靶点具有多效性，可以促进心肌细胞增殖、健康肥大，并帮助心肌细胞抵抗凋亡，这些对于心力衰竭都是具有保护作用的。我们提出了运动保护心脏的“一石三鸟”理论，发现新的RNA靶点能够促进内源性心脏修复”

近年来，随着单细胞测序等技术的出现，人们对细胞的认知逐步加深。然而，早期商业化的单细胞平台细胞捕获能力有限，只能捕捉到30um及以下的细胞，而对于胞体体积较大的心肌细胞而言，只能测到胞核的信息，造成大约90%的生物信息丢失。

“我们对仪器进行改良，并优化心肌细胞分离过程，分离得到高生存能力的成年心肌细胞，建立国际首个适用于成年心肌细胞的高质量、高通量单细胞测序建库体系。”团队重要成员王利教授说。“利用以上技术，我们发现成纤维细胞亚型状态的转变是促进心肌细胞成熟的重要驱动力，提出内源性修复的新策略，即使用CXCL12抑制剂或细胞外基质合成抑制剂。”

建立国际首个成年心肌细胞的高质量、高通量单细胞测序体系

“上述成果基于生理性心肌肥厚发现了新的心肌内源性修复分子，提出心力衰竭的干预策略，为相关药物的开发提供了充分的理论基础。”

发现心力衰竭心脏外表现

的调控分子与机制

心力衰竭是一种综合症，除了心脏本身的功能失调外，还存在一系列“心外表现”，如肌肉萎缩、呼吸系统损伤等。深入理解心力衰竭“心外表现”的分子机制，有助于发掘“心内外同治”的防治策略。

“在研究过程中，我们面临一个巨大的困难，如何将心力衰竭与心脏外表现联系起来进行共性治疗”。为了解决这个难点问题，我们建立了不同的心力衰竭心外表现模型，成功找到共性靶点。“团队负责人肖俊杰说。

“肌肉萎缩是心力衰竭的一个心外表现，严重影响预后”，团队成员李进提到。“我们建立了多种病理因素条件下肌肉萎缩模型，发现肌肉萎缩的共性靶点miR-29b是引起心力衰竭 ’心外表现’ 的关键机制。我们基于此靶点建立了基因治疗的工具库，包括CRISPR、细胞外囊泡、人工环状RNA及小分子抑制剂。”

“此外，项目中也重点关注了心外表现的另外一种，即呼吸系统损伤。我们发掘出不同病理因素引发呼吸系统损伤的关键分子靶点AMPK及其新的调控靶点，在此基础上进行老药新用探索，发现二甲双胍能同时保护心力衰竭及呼吸系统损伤。”团队负责人肖俊杰提到。

“这个领域依然有诸多关键问题需要回答。如何将理论突破真正用到临床实践当中，还有很长的路要走。“团队负责人肖俊杰说。未来，团队将继续开展有组织的科研，建立起心力衰竭防治的科技支持体系，助力健康中国行动。

转载来源:上海市科学技术奖励中心

本文系网络转载，如有侵权请联系删除

版权归原作者所有，本处仅作为分享使用

往期推荐:

口腔种植关键诊疗技术和评价体系的建立和应用｜上海市科学技术奖

完善科研院所体制机制激活科学数据要素潜能

中国科学院上海天文台海外优青招聘公告

点收藏

点点赞

点在看

上海科技人才

在市科技系统人才办的领导和指导下，致力打造上海科技人才特色工作的展示平台，搭建面向科技人才开展信息交流、政策学习、人才服务等内容的网络宣传和功能平台。

最新文章

葛均波和张杰获科普杰出人物奖，上海科普教育创新奖拟增脑科学与脑机接口奖项

重要突破！同济上新！

丛斌院士 | 发展新质生产力需要充分释放科技人才活力

科技人才评价改革｜在这里做基础研究，有底气十足的“硬支撑”

想象过“脑控上淘宝”和“意念对话”吗？上海脑机接口临床试验获突破

科技强国建设基础与重点任务

2024年“上海科技青年35人引领计划”终审结果公示

一重要科技奖，公布！

申报指南｜2025年“35岁以下科技创新35人” 亚太区报名正在进行

中国数学力量崛起，丘成桐预言2030年将涌现未来领军人才

【院士在上海】谭家华：大国重器应该掌握在自己手里

科技人才评价改革｜多几把尺子量人才，上海这家科研机构让人才潜心“征服星辰大海”

星友小传 | 2014级星友诸颖研究员&2021级星友宋青峰

3226人！中国科协青年人才托举工程博士生专项计划结果出炉！

世界华人数学家联盟永久落户上海！成立一年，这家研究院为何如此抢手？

开始报名！这个大奖鼓励更多年轻人参与

科技人才评价改革｜不拘一格降人才，应用技术型高校的科技人才评价改革之路

上海：改革“解绑”转化，科技成果“落地生金” | 科创这一年

“医学界”发布2024十大临床突破，中国成果4项入选

《国家自然科学基金条例》迎新调整

关于发布上海市2024年度“科技创新行动计划”空天海洋科技领域（第二批）项目申报指南的通知

2025年度国家自然科学基金委员会与澳门科学技术发展基金联合科研资助基金合作研究项目指南

2025年度国家自然科学基金委员会与“东亚峰会合作研究计划”（e-ASIA）合作研究项目指南

《科学》《自然》年度“十大”！国际国内十大科技新闻！都选中这位科学家

党旗下成长的科技工作者丨王丕易：数智革新，共启未来

化学创制研究推动高效稳定钙钛矿光伏发展｜上海市科学技术奖

首次修订！中华人民共和国科学技术普及法公布

脑认知与类脑智能重点实验室招聘类脑智能方向研究员

新一代中医药人的精彩在延续——访2020级星友徐汉辰研究员 | 今日启明星

将上海打造成为具有全球影响力的医学人工智能技术创新、应用示范和产业发展高地！上海市发展医学人工智能工作方案全文来啦→

深化科技人才评价改革打造国家战略科技力量

分子细胞机制研究揭秘心力衰竭的发展规律｜上海市科学技术奖

研究T细胞免疫机制20年后，他给系统性红斑狼疮、硬皮病患者带来希望

科技人才评价改革进展、问题与对策

口腔种植关键诊疗技术和评价体系的建立和应用｜上海市科学技术奖

完善科研院所体制机制激活科学数据要素潜能

中国科学院上海天文台海外优青招聘公告

2024青橙奖获奖结果揭晓

肺癌精准诊疗新技术和个体化治疗新策略｜上海市科学技术奖

半年4篇顶刊！这是交大哪个硬核神仙团队？

复旦大学马余刚：大科学装置，一座上海与世界的桥梁

通知 |《上海市科技信用信息管理办法》（附修订说明）

上海交大刘成良教授团队研发“心电大模型”：面向全人群的自动心电图诊断系统

想让病患不那么疼，这位医生研发了一台机器人 | 科技有温度

2024年第6批上海市高新技术成果转化项目公示

关于上海市2024年度“科技创新行动计划”医学创新研究领域项目立项的通知

关于上海市2024年度“科技创新行动计划”计算生物学领域项目立项的通知

2025年度国家自然科学基金委员会与波兰国家科学中心合作研究项目指南

2025年度国家自然科学基金委员会与韩国国家研究基金会合作交流与双边研讨会项目指南

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉