斯坦福大学饶江宏教授团队 JACS: 聚荧光素聚合物的光控细胞内合成诱导细胞副凋亡

文摘 2025-01-08 18:36 北京

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2025年1月5日，斯坦福大学医学院和化学系饶江宏教授团队在JACS上发表文章，题目为Light-Controlled Intracellular Synthesis of Poly(luciferin) Polymers Induces Cell Paraptosis。

蛋白质稳态(proteostasis)通过表达、折叠、运输和降解等一系列活动维持蛋白质生物合成的稳定性，蛋白质稳态异常与衰老或癌症等疾病相关。在癌细胞中，加剧的基因组不稳定性和代谢需求将造成严重的蛋白毒性应激(proteotoxic stress)，且癌细胞可以通过多种机制逃避细胞凋亡(apoptosis)，因此需要寻找一种新的治疗策略。副凋亡(paraptosis)是一种调节性细胞死亡，其与蛋白质稳态破坏和内质网(ER)应激期间未折叠蛋白响应(UPR)激活密切相关。这种凋亡也是一种免疫原性细胞死亡，即死亡的癌细胞会引发免疫反应，免疫系统进而识别并攻击残留的恶性细胞。本文中，利用具有细胞穿透性的荧光素单体，实现了聚荧光素聚合物纳米聚集体的光控细胞内原位合成，且这种聚集体可以持续激活ER应激，并且造成癌细胞死亡。

如图1所示，制备了聚荧光素，并对其聚集过程进行了表征。首先，将半胱氨酸(Cys)与2-氰基苯并噻唑基团(CBT)连接，合成了具有跨膜性质的单体。该单体N端被1-(2-硝基苯基)乙基碳酸酯保护，而Cys侧链的巯基基团则通过二硫键保护。随后，作者设计了“与门”(AND-logic gate)聚合策略，即只有在光照和还原剂同时存在时，单体1才能发生聚合。核磁共振谱表明，聚合物的数均分子量为2990 Da。透射电子显微镜(TEM)证明，该纳米聚集体由无定形球状粒子组成。

图1. 光/还原剂引发原位聚合示意图

如图2所示，对“与门”聚合策略的在活细胞中的可行性进行了探究。通过click反应将单体1与生物素偶联，合成得到1-biotin化合物。随后，将其与人乳腺腺癌MDA-MB-231细胞共孵育，并用Strep-AF647进行染色。共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)表明，单体1在细胞内成功聚合形成了聚集体，并且该聚合过程表现出光依赖性。进一步实验表明，该聚集体主要分布在细胞质中。

图2. 细胞内聚合物聚集体成像

如图3所示，研究了聚荧光素聚集体对细胞死亡的作用。在光照条件下，单体1能够显著降低4T1细胞存活率，其IC₅₀值为8.1 μM。进一步研究表明，由聚合物聚集体引起的细胞死亡并非通过细胞凋亡、坏死性凋亡、铁死亡或细胞焦亡等途径。

图3. 细胞内聚合物聚集体诱导癌细胞死亡

如图4所示，通过RNA测序和蛋白质水平分析，对聚荧光素聚集体对早期ER应激响应的影响进行探究。聚集体的形成引起了广泛的基因表达变化，且ER蛋白处理相关通路在8小时时显著富集，这表明这些基因与聚集体诱导的早期应激响应有关。进一步实验证明，细胞早期对聚集体形成作出的响应是ER应激，而UPR、ER相关降解(ERAD)和自噬等过程能够缓解ER应激。

图4. 荧光素细胞内聚合诱导ER应激

如图5所示，对探究了细胞死亡的机制。原位聚合形成聚合物聚集体后，正常的蛋白质折叠和运输过程受到干扰，导致ER腔内未折叠或错误折叠的蛋白质积累，从而引发ER应激。ER应激激活了UPR，试图通过增强蛋白质折叠能力和促进蛋白质降解来恢复蛋白质稳态。然而，持续的应激导致钙离子从内质网释放到细胞质中，引起钙离子过载，这干扰了线粒体的正常功能，导致线粒体膜电位下降和活性氧(ROS)的生成增加。这些变化激活了PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路，诱导副凋亡，表现出细胞质空泡化。同时，细胞在死亡过程中释放出损伤相关分子模式(DAMP)，如ATP、HMGB1和钙网蛋白等，这些DAMP被免疫细胞识别，引发免疫原性细胞死亡，增强机体对残留恶性细胞的免疫监视和攻击能力。

图5. 聚荧光素引起副凋亡和免疫原性细胞死亡

总之，通过光控细胞内聚荧光素聚合物的原位合成，揭示了其诱导的副凋亡和免疫原性细胞死亡机制，为开发新型抗癌策略提供了理论基础和潜在途径。

原文链接

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c15644

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