专访天工所张以恒 | 首提生物制造关键指标，开创体外生物转化，“我是有工程与企业家思维的科学家”
文摘
2024-12-24 18:35
四川
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生物制造是基于生物科技，利用生物体（如植物、动物、微生物、细胞工厂、酶分子、多酶机器等）的机能进行物质加工与合成以及能源转换的绿色生产方式。这一新兴技术具有清洁、高效、可再生等特点，将在医药、化工、食品、能源、材料、农业等多个领域实现生产原料、制造工程、产品性质的重大创新，具有引领“第四次工业革命”的潜力。根据麦肯锡研究，生物制造有望替代全球60%以上的物质生产方式，覆盖70%化学法生产的化合物。预计未来10到20年，有400余个应用场景可被生物技术迭代或替代，对全球产生每年2万亿美元的直接经济影响。2023年12月中央经济工作会议将“生物制造”列为战略性新兴产业，2024年两会政府工作报告将其与低空经济、商业航天一起作为新增长引擎，超过20多个省市已出台相关政策措施。生物制造以颠覆式的创新潜力为人所知，但要真正转化为现实生产力，进而形成大规模、可持续的发展模式，关键在于在市场因素主导下构建具有经济效益的商业闭环。而在实际操作中，众多变量和复杂的参数体系为相关从业人员精确评估产品成本带来了显著挑战，增加了评估市场竞争力和商业可行性的不确定性，为科研院所、企业、政府机关的战略决策带来挑战。近日，中国科学院天津工业生物技术研究所的张以恒等人在《合成生物学》上发表题为“生物制造的市本率（PC值）：定义与应用”的文章，首次提出“市本率”这一创新性概念，提供了生物制造产品分类新方法，有助于指导新技术增效和降本的发展路径，预判生物产品未来制造成本及市场价格的趋势，评估新兴生物技术的产业化潜力。“生物制造的核心是要把便宜的东西变成贵的东西，不可能把贵的东西变成便宜的东西……我们想用一个简单的方法来正本清源，看清楚一个生物转化过程或制造过程是不是有价值，让大家重新回到制造的本质。”张以恒说道。![]()
张以恒本硕毕业于华东理工大学，随后赴美攻读化学工程博士，曾任美国弗吉尼亚理工大学终身正教授，于2021年回国，现任中国科学院天津工业生物技术研究所研究员、体外合成生物学中心主任、低碳合成工程生物学重点实验室主任。张以恒主任是公认的全球体外合成生物学奠基人之一，他首次提出了体外生物转化（in vitro BioTransformation, ivBT）概念，并利用该技术平台成功实现肌醇、塔格糖等高值分子的大规模产业化。![]()
首创“市本率”，构建清晰框架
生产制造的核心在于将廉价原料转化为具有更高附加值的产品，但在生物制造这个新兴领域，产品成本评估复杂、市场竞争力难以准确判断，行业亟需一个量化指标来提供战略性的指导。针对这一情况，张以恒团队提出一个创新的指标——“市本率”，即在生产制造端的产品市场价格与原料成本的比值，英文全称是Price to Cost-of raw-materials Ratio，简称PC值，其计算公式如下：这一指标的突出优势在于，其所涉及的产品市场价格、原料价格及实际得率公开、透明，可以进行清晰计算。进一步地，将产品生命周期与PC值结合分析，能够帮助认识生物制造产品的不同分类及技术特点，能在一定程度上反映产品所处的技术发展阶段，并预测其终极生产成本，帮助分析产品技术的经济效益和产业化前景。例如，张以恒团队根据PC值大小，将生物制造产品划分为高值产品、增值产品、大宗产品和情怀产品，并对多种代表性产品进行了分类：①高值产品，即市本率超过50的高PC值产品，通常也是行业内的高附加值商品，如工具酶、创新药、新材料等：②增值产品，即市本率在5～20之间的中等PC值产品，如工业酶、精细化学品、活性药物成分（APIs）、维生素、肌醇等；③大宗产品：即市本率在1～4之间的低PC值产品，如淀粉乙醇、柠檬酸、赖氨酸、谷氨酸钠等：④情怀产品，即市本率为1以下的超低PC值产品，如生物乙烯、生物丁二醇、生物己二酸等。而处于不同分类的产品，其技术发展特点以及市场前景存在较大差异。对于高PC值产品，它们往往已通过新产品专利、技术秘密或政策准入等确立了市场垄断地位，从而获得定价权。这类产品通常具有附加值高、市场规模小的特点，制造成本，特别是原料成本的占比较小。“如果产品的PC值在10以上，就比较容易产业化。对于一个初创公司来说，选择PC值在10、20或者更高的，会有很大的容错空间，能够实现高毛利率。”对于低PC值的大宗产品，如能源、粮食、材料等，生物制造水平决定现实生产成本极限，原料成本决定未来生产成本极限，新的竞争者必须开发出从更廉价原料替代到制造方法的全新技术路线，才有望在红海市场中脱颖而出。“PC值对于大宗产品特别有意义”，张以恒表示，“在生物制造行业中，低PC值大宗商品的未来市场是最大的，也是最难做的。”而PC值低于1的情怀产品，则从纯经济角度而言不具备商业意义，也无法改变市场格局。此时特殊的文化意义、情感价值或社会责任成为关键因素，如对可持续发展和环保理念的追求使得生物乙烯、绿色甲醇、生物丁二醇实现相对石油基产品的溢价。张以恒举了Amyris的例子，这家合成生物明星公司通过好氧发酵工艺，使用葡萄糖（或蔗糖）作为原料生产生物燃料脂肪醇，最终黯然破产。“我们测算这产品的PC值是小于1的，是典型的情怀产品，不具备经济可行性。”这一个生动的例子展现出PC值在预测新技术产业化前景中的能力，在张以恒看来，密切关注初始PC值、PC值演变趋势以及关键中间产品的PC值很有必要，从业者可以通过对这些关键指标的细致考察，更准确地预测新技术在商业化过程中的潜在价值和成本效益，揭示可能的风险点，更高效地分配和利用资源要素。当然，PC值作为单一标准，自然存在局限性，尤其是，PC值作为两个终端价格的比值，可能会淡化一些中间环节。“比如PC值就没有考虑到分离成本，有的产品分离成本非常高，有的产品分离成本非常低，这也会造成一些困惑”，张以恒说道，“但是PC起码从原料和产品上构建了关系，有时候能起到一眼定生死的作用，如果PC＜1，那这个东西大概率没意义。”在与智药局的交流中，张以恒透露了团队正在研究的另一种量化标准，能够与PC值巧妙互补。“PC值有点像金融市场中的市销率（PS），而我们正在研究的新指标更像是金融中的市盈率（PE），它是用来衡量技术水平的，数值越高代表技术越先进”。![]()
开创ivBT，产业化成果丰硕
传统的生物制造平台可以分为微生物发酵和酶分子催化两条路径，前者利用底盘细胞制造目标分子，后者则通过酶分子所催化的化学反应来进行生产合成。而在张以恒的探索下，一个介于微生物发酵与酶催化之间的新领域——体外生物转化（ivBT）得以开辟。所谓“体外生物转化”，就是将多个纯化或部分纯化的酶元件、（天然或仿生）辅酶、（人工）生物膜、（人工）细胞器等元件进行合理的优化与适配，组装成一种生物催化系统，高效地在体外将特定的底物转化为目标产物。![]()
囿于生物体自身的局限性，微生物发酵存在诸多挑战，包括代谢途径复杂、产物得率受限等。有感于此，张以恒提出体外生物转化，可摆脱生物体自我繁殖的局限，超越细胞合成极限，实现重要生化转化与超限生物能量转换。“在传统视角中，生物体是一个黑箱。但当你通过理性构建体外反应体系，就能得到白箱，实现对生物合成过程的精准控制，很容易提高产品得率、速度和稳定性。”张以恒表示，“这就是我们要做体外生物转化的核心点”。也正因如此，发酵专业出身的张以恒，在许多人眼中俨然一副“离经叛道者”的形象。“刚开始我提出这个概念，所有人都反对，说我脑子坏掉了，标新立异，砸自己饭碗”。一些专家更是表示“生物体代谢途径那么复杂，还牵扯到酶和辅酶，要在体外做得足够稳定和便宜，几乎不可能。”不过，笃信“第一性原理”的张以恒并不气馁，在他看来，生物体虽然是个复杂系统，但依然可以将其分解为各个简单部分加以理解和描述，最终解决复杂问题。于是，自2006年张以恒首次构想算起，18年的时间，他始终致力于解决体外生物转化技术平台的构建和相关成果的转化落地。合成途径需要依赖活细胞，那就巧妙设计适合工业生产的人工途径，做酶分子机器；酶的价格很贵，那就把酶的价格打下来、性能提上去；有些辅酶实在无法压低价格，那就寻找替代方案……就这样逢山开路、遇水架桥，张以恒为生物制造开拓出一条新道路。目前，体外生物转化已诞生多个产业化成果，充分证明了这项技术的独特优势。2014年，张以恒设计并构建以淀粉为原料生产肌醇的人工合成途径，取代传统的植物提取，该技术于2016年转让给相关企业，建成年产万吨肌醇生产线并全面投入生产，是全球最大的生产线。2015年，张以恒教授与Wichelecki博士提出从淀粉合成D-塔格糖的多酶催化途径并申请专利，该专利后来转让给美国初创公司Bonumose，获得资本市场青睐。此外，张以恒课题组还提出了一个基于体外生物转化的稀少糖合成新策略，可以合成高得率肌醇、塔格糖、阿洛酮糖、甘露糖等，理论转化率接近100%，有望大幅降低生产成本，目前正在规模化落地过程中。上述这些成就，仅仅是个开始，在张以恒的设想中，体外生物转化将在三个方向做出重大贡献，由近及远分别是：2.生物质转化粮食，包括将秸秆中的纤维素变成淀粉、半纤维素变成功能糖、木质素变成微生物蛋白，解决中国迫切的粮食安全问题3.开发淀粉储能系统，将淀粉作为全新的高密度介质，实现储能与释能“短期内我们会将淀粉生产健康糖，半纤维素生产功能糖作为业务重点，因为它距离商业化目标更近。”在与智药局的交流中，张以恒不时会提到他对某些产品未来发展的看法，饱含对商业的敏锐。而他对自己的定义也是：首先是工程师，其次是科学家中的企业家。对于自己过去的浮沉，他也并不避讳，透过他的描述，一些相关细节似乎就在眼前。当我们谈到科技成果转化的话题时，这位经验丰富的工程师、科学家兼企业家坦诚作答，关于中美差别、学术与商业聊了很多自己的真实看法。“美国好多初创公司其实一看就是讲故事，实际上什么都没有。但是美国的好处就是只要融资能力强，就可以找到全世界的天才帮你做成这件事……但是中国就不可以，很难招到全世界最聪明的人来帮你做成这个事，你必须自己去做”。对于许多研究成果，张以恒戏称其为“水中捞月式的创新”，看起来特别漂亮，实际上根本没法用。“不能赚钱的技术都是假技术。”张以恒表示，“国家给科学家钱，科学家要把钱变成知识，工程师将知识变成技术，做出产品，企业家卖出产品，国家才能收税，回收钱，这才是一个完整闭环。”![]()
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