![]()
细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EV）是一类细胞分泌的天然纳米囊泡，其在细胞、组织间的信号传递中扮演着关键角色。细胞外囊泡具备良好的生物安全性，通过工程化修饰改造，可以靶向不同类型的靶细胞或组织。
近年来，细胞外囊泡作为理想的药物递送载体受到广泛关注，其可负载蛋白质、RNA、DNA、小分子药物等。多项研究表明，与传统药物递送系统相比，细胞外囊泡递送系统具有生物相容性高、免疫原性低、靶向性强以及可跨越生物屏障等优势，有望为现代药物递送开辟新途径。为了进一步了解细胞外囊泡在药物递送领域的发展，生辉近期采访了华中科技大学生命科学与技术学院、国家纳米药物工程技术研究中心副教授雍土莹，他向生辉介绍了国家工程中心团队在新一代细胞外囊泡递送系统领域的研究进展以及转化进度。![]()
图 | 雍土莹博士（来源：受访者提供）雍土莹博士毕业于华中科技大学生物制药工程专业，其所在团队围绕工程化载药细胞外囊泡展开工作，利用细胞外囊泡药物递送系统增强药物靶向递送、调控肿瘤免疫微环境，从而激活高效抗肿瘤免疫反应，增强肿瘤免疫治疗效果。细胞外囊泡是一类细胞释放的微小囊泡，这是来源于细胞的“天然递送系统”。雍土莹自博士期间开始从事细胞外囊泡，特别是细胞微颗粒（Microparticle, MP）的研究工作，至今已有近 10 年的研发经验，其团队在工程化细胞外囊泡递送方面也取得了多项重要的进展。该团队首先瞄准了肿瘤细胞来源胞外囊泡，包括细胞微颗粒、外泌体等。目前，肿瘤细胞来源胞外囊泡靶向治疗肿瘤已经是一种治疗策略，领域内已有大量的研究。雍土莹告诉生辉，该团队研究的独特之处在于全球范围内首次通过调控细胞外囊泡的力学特性增强药物肿瘤靶向递送能力。2019 年，该团队设计了一种柔软的肿瘤细胞来源胞外囊泡 3D-MP，并发现调控肿瘤细胞来源胞外囊泡的机械性能，特别是软硬度，可以显著提高抗癌药物的递送效率。据透露，这种生物力学调控策略使得肿瘤细胞来源胞外囊泡变得更加柔软、更易变形，显著提高其肿瘤组织蓄积、深部渗透以及被肿瘤细胞和肿瘤干细胞摄取的能力等。图 | 称之为 3D-MP 的肿瘤细胞来源胞外囊泡作为有效抗癌药物递送载体（来源：Nature Biomedical Engineering）
通过力学调控增强细胞外囊泡肿瘤靶向递送效率后，该团队进一步探索了这一载药系统对增强肿瘤免疫治疗效果的作用。该团队发现通过力学调控不仅使 3D-MP 更加柔软，还能够促进 3D-MP 表面表达一种称之为 HSP70 的蛋白。HSP70 属于热休克蛋白家族成员，与肿瘤的发生、发展和预后等密切相关。该研究发现载药 3D-MP 高效杀伤肿瘤后释放大量肿瘤抗原，HSP70 能够高效捕获这些抗原并促进 DC 等抗原递呈细胞的抗原摄取效率，高效激活 CD8+T 细胞。研究团队将这种源于肿瘤细胞的工程化细胞外囊泡——载阿霉素胞外囊泡 (DOX@3D-MPs) 与 PD-1 抗体联用治疗难治性实体瘤，比如胰腺癌等。在动物实验中，联合用药能让大约 50% 动物体内的胰腺癌肿瘤完全消除，极大提高了免疫检查点抑制剂的治疗效果，并可使 T 细胞产生持久免疫记忆，从而防止肿瘤复发。图 | DOX@3D-MPs 可有效增强 PD-1 抗体疗效（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）
除了肿瘤细胞和 T 细胞之外，肿瘤微环境还包括许多免疫抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞就是其中十分重要的一类，其在大部分肿瘤组织中占比超 50%。该团队在工程化细胞外囊泡领域另一个重要的工作是利用巨噬细胞来源胞外囊泡靶向改造肿瘤相关巨噬细胞，改善肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫反应。该研究证明了利用这种策略可以将促肿瘤生长的 M2 型巨噬细胞逆极化为抑制肿瘤生长的 M1型巨噬细胞。更重要的是，工程化巨噬细胞来源胞外囊泡表面表达基质金属蛋白酶（MMP），能够有效降解细胞外基质，增强肿瘤抗原特异性T细胞肿瘤招募与浸润，与 PD-1 抗体联用后可显著提高肿瘤组织中 PD-1 抗体蓄积量，激活高效抗肿瘤免疫反应。“这些进展表明，载药细胞外囊泡既可以改善肿瘤免疫抑制性微环境，还能通过高表达 MMP 降解肿瘤细胞外基质，招募更多 T 细胞并浸润到肿瘤组织中。”巨噬细胞也是一种潜在的抗原呈递细胞，在上述工作基础上，该团队通过在巨噬细胞来源胞外囊泡上表达肝癌相关抗原甲胎蛋白 AFP（这是肝癌诊断中最有价值的肿瘤标志物），同时负载佐剂，靶向改造肿瘤相关巨噬细胞。实验结果也证明这种工程化细胞外囊泡不仅可以促进 M2 型巨噬细胞逆极化为具备抗原递呈表型的 M1 型巨噬细胞直接激活 T 细胞，还能促使激活的 T 细胞分化为干性样 T 细胞，减少 T 细胞的耗竭，生成更多杀伤性 T 细胞。据雍土莹透露，国家纳米药物工程技术研究中心的主要目标就是推动纳米医药技术临床转化与产业化，中心的所有项目都是围绕解决临床问题、推动临床转化展开。在工程化载药细胞外囊泡研究取得一些进展后，我们一直在筹划创办公司加速研究成果转化落地。事实上，计划创办公司之前，研究团队已经完成了多项前期准备工作。在 2021 年以“锦囊妙剂”项目获得全国创新创业大赛大奖后，研究团队开始推进转化工作，包括推动中试工艺放大、质量控制等，目前已在多家医院推动研究者发起的临床试验。图 | 雍土莹所在研究团队（来源：受访者提供）
“前期的工作完成了概念验证并积累了临床数据，我们认为现在是时候快速落地公司实现载药囊泡的商业化。目前，计划融资数千万元，用于购买专利、租用或者购买设备、搭建团队以及重点推进临床试验。”成立后的公司的定位是开发新一代载药囊泡递送系统，包括肿瘤来源载药囊泡、间充质干细胞来源载药囊泡等。项目已经初步验证了工程化载药囊泡的安全性和有效性。临床前数据显示与市售的阿霉素脂质体相比，载药囊泡在给药量只有阿霉素脂质体给药量 1/8 的情况下，在多种肿瘤模型中治疗效果更优；在安全性方面，暂未发现肿瘤细胞来源载药囊泡潜在的毒副作用和致瘤风险，生物相容性良好。参考链接：
1、https://www.nature.com/articles/s41551-019-0405-4
2、https://www.nature.com/articles/s41392-023-01658-3
3、https://www.nature.com/articles/s41467-019-11718-4
免责声明：本文旨在传递生命科学和医疗健康产业最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
长按扫码，欢迎订阅收听《DEEPTALK》
