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内容来源于Metabolic Engineering
Hh信号通路在胚胎发育和组织再生中起着关键作用。正常情况下，Hh 信号通路的活性受到严格调控，但在某些情况下，Hh信号通路的失调，可能会导致出生缺陷，例如独眼畸形（cyclopia）和多指畸形（polydactyly）。而在胚胎发育后，Hh 信号通路的异常激活还可能与某些疾病相关，例如基底细胞癌（BCC）和急性髓系白血病（AML）。甾体生物碱环靶明（cyclopamine）可以通过结合G蛋白偶联受体Smoothened，从而抑制Hedgehog（Hh）信号通路，是治疗与Hh信号失调相关疾病的重要候选药物。目前，环靶明主要从百合科藜芦属植物的根茎中提取，然而，扩大环靶明的生产规模一直是一个挑战，这限制了通过生物合成衍生化来提高其疗效和安全性的努力。为了克服这一挑战，研究人员正在探索在工程微生物中生物合成环靶明。
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近日，加州大学伯克利分校的Jay D.keasling团队在Metabolic engineering发表了题为“Verazine biosynthesis from simple sugars in engineered Saccharomyces cerevisiae的研究，首次在酵母中实现了由简单糖类至藜芦嗪（环靶明合成前体物质）的生物合成过程(https://doi.org/10.1016/j.ymben.2024.07.011)。通过诱导上调酿酒酵母的天然甲羟戊酸和羊毛甾醇生物合成途径，将生物合成通量从麦角甾醇（即酿酒酵母中的天然甾体）转移到胆固醇（即藜芦嗪的生物合成前体），并过表达一个重构的藜芦嗪生物合成途径，Jay D.keasling团队获得了产生藜芦嗪的工程化酿酒酵母。该菌株包含了来自七个不同物种的八种异源酶。液相色谱-质谱法检测发现，该菌株产生的藜芦嗪与商业标准品（藜芦属植物的根茎中提取）和烟草植物生产的藜芦嗪结构一致。通过设计-构建-测试-学习循环，藜芦嗪的产量最终提高到最终滴度 83 ± 3 μg/L (4.1 ± 0.1 μg/g DCW)。这项研究为未来微生物生物合成环巴明、环巴明的生物合成衍生物以及其他甾体生物碱天然产物的生物合成奠定了基础。
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