不到一个月就接受的单细胞测序长啥样？浙大团队10个样本直接锁定NC！生信第一梯队国果然非单细胞莫属！

文摘 2024-11-07 10:00 上海

馆长今天分享给大家的是这个月新鲜出炉的单细胞测序文章。

这篇文章由浙大团队10月7号于Nature Communications在线发布，是一项关于原发性胆汁性胆管炎（Primary biliary cholangitis, PBC）的单细胞RNA测序研究。

PBC是一种慢性自身免疫性肝病，其特征是多谱系免疫调节异常，导致肝内炎症、纤维化甚至肝硬化。研究利用单细胞RNA测序技术描绘了PBC患者的免疫细胞图谱，并解码了其分子机制。

研究关键发现包括：

1.免疫细胞景观：通过单细胞RNA测序揭示了PBC患者肝脏中的免疫细胞景观，包括胆管细胞和肝星状细胞在肝脏炎症和纤维化中的参与。

2.Kupffer细胞：显示出炎症因子水平增加和清除功能相关基因减少，而T细胞表现出炎症因子水平增加和细胞毒性相关基因减少。

3.Th1样细胞群：在PBC患者和PBC小鼠模型的肝脏中发现了表达JAK-STAT激活的肝脏驻留Th1样细胞群。

4.JAK-STAT通路的阻断：在小鼠PBC模型中阻断JAK-STAT通路可以减轻肝脏炎症并消除肝脏驻留的Th1样细胞。

该研究结果表明，肝脏驻留的Th1样细胞在PBC的发展中起到了关键的促炎作用，并且JAK-STAT通路的激活与PBC的免疫病理学密切相关。通过JAK抑制剂的治疗可以减轻小鼠模型中的PBC症状，这为未来的临床治疗提供了新的思路。

（ps：单细胞测序研究不愧是生信第一梯队，用新数据发高分还是手拿把掐的。当然这篇NC不是只做了单细胞测序，还有小鼠模型以及其他分子实验！另外该研究提供了源数据和数据编号，感兴趣的可以拿来二次分析啦！手头有单细胞数据还需要个性化分析的朋友可以联系馆长，馆长可以为您提供方案设计和个性化分析，另外咱们这里还有非常nice的服务器租赁，左手数据右手服务器，这效率不得嘎嘎起飞！快来联系馆长吧！）

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l题目：单细胞RNA测序揭示了原发性胆管炎中肝驻留th1样细胞的促炎作用

l杂志：Nature Communications

l影响因子：IF=14.7

l发表时间：2024年10月

研究方法

利用单细胞RNA测序技术分析了来自PBC患者和对照组个体的肝脏组织和外周血单个核细胞（PBMCs）。

通过细胞间通讯分析探索了PBC患者肝脏中的细胞间相互作用模式。

使用流式细胞仪和免疫组织化学染色验证了测序结果。

在2-辛炔酸-牛血清白蛋白（2OA-BSA）免疫的小鼠模型中，通过给药JAK抑制剂Baricitinib来测试其对PBC病程的影响。

主要结果

1.PBC患者肝脏和PBMC的单细胞转录组图谱

PBC患者的肝脏表现出Th1样和Treg细胞增加，而CD16+单核细胞减少；外周血PBMC中的免疫细胞炎症变化较小。这表明PBC患者的肝脏炎症增加，而外周血没有明显变化。

图1PBC患者肝脏和PBMC单细胞转录组谱

2.PBC患者肝脏中的胆管细胞和肝星状细胞表现出炎症和基质重塑基因表达增加

PBC患者中，胆管细胞和肝星状细胞的炎症和基质重塑基因表达上调，特别是与胆管分泌、蛋白消化、谷胱甘肽代谢相关的途径下调。胆管细胞的衰老和炎症反应加剧，特定炎症基因在胆管细胞和星状细胞中特异表达，表明它们在PBC中的炎症作用。通过细胞间通讯分析揭示了PBC中与免疫细胞迁移或激活相关的增强途径。GDF15在PBC患者胆管细胞中表达显著增加，可能在肝再生和纤维化中发挥作用。

图2图2 | PBC患者肝脏非免疫细胞特征。一个

3.PBC中肝脏Kupffer细胞的清除功能下降而炎症功能增强

PBC患者肝脏中Kupffer细胞的炎症基因表达增加，而与清除功能相关的受体表达下降，提示其在肝脏炎症中可能起到加剧作用。

图3PBC患者肝髓细胞特征

4.PBC患者肝内T细胞表现出促炎功能增强和细胞毒性功能受抑

PBC患者肝内T细胞的促炎功能增强，而细胞毒性功能减弱。特别是Th1样细胞的促炎基因表达增加，而CTL、γδT细胞的数量减少，可能影响衰老胆管细胞和活化星状细胞的清除。

图4PBC患者肝T细胞的特征

5.促炎性Th1样细胞局限于肝脏组织并与疾病严重程度相关

PBC患者肝内的Th1样细胞表达组织驻留相关基因，如CXCR6、CD69，并与肝脏炎症及纤维化程度呈正相关，表明这些细胞在PBC发展中起重要作用。

图5PBC患者肝脏常驻th1样细胞的特征

6.促炎性Th1样细胞在PBC小鼠肝脏中扩增

在PBC小鼠模型中，与健康对照小鼠相比，2OA-BSA免疫小鼠肝脏内Th1样细胞群（表达Ifng、Tnf等）呈上升趋势，表现出组织驻留特征，并与PBC患者的细胞表达模式相似。

图6PBC小鼠肝脏th1样细胞的鉴定与表征

7.阻断JAK/STAT通路减轻PBC小鼠的胆管损伤并改善肝内Th1样细胞

在PBC小鼠模型中，使用JAK1/JAK2抑制剂baricitinib治疗两周后，可以减轻肝脏炎症，减少CD4+ Th1样细胞的数量，并降低血清中的IgM-AMAs水平。

文章小结

总之，该研究提供了PBC患者肝脏和PBMC的单细胞水平的转录组图谱，并增进了对PBC发生和发展的分子机制的理解。此外，作者在PBC中鉴定了一个肝驻留的Th1样细胞群，这提供了一个潜在的治疗靶点。最后，巴利替尼在PBC动物模型中的潜在治疗效果为进一步的临床研究提供了支持，以扩大其适应症。（ps：单细胞转录组测序仍旧大有可为呀，想发高分就进行测序+实验；再次一级就做整合单细胞数据+实验，再次一级纯整合单细胞数据+多组学数据也不是不行，还是非常拿得出手的！想利用单细胞数据设计课题的小伙伴看过来，馆长在不用愁，个性化分析帮您搞定！）

本研究中生成的所有人类和小鼠单细胞RNA测序数据已存入基因组序列档案库（GSA），人类数据的访问编号为HRA008003，小鼠数据的访问编号为CRA017680。PSC患者的单细胞RNA测序数据可以从欧洲生物信息学研究所（EBI）ArrayExpress数据库下载，访问编号为E-MTAB-10143。

这项工作得到了中国国家重点研发计划（No. 2022YFC2304500，Y.Y.），（No. 2022YFA1103500，P.Q.），国家自然科学基金（No. 82000187，P.J.），（No. 82222003，92268117，82161138028，P.Q.），（No. 82370570，X.J.），浙江省自然科学基金（Z24H080001，P.Q.），（LZ21H030002，Z24H080001，X.J.），（LTGY24H160016，X.W.），浙江省重点研发计划（No. 2024SSYS0024，P.Q.），浙江省科学技术厅（No. 2023R01012，P.Q.），中央高校基本科研业务费（No. 2262024-00007，P.Q.）和浙江大学-雄凯集团医疗器械研发中心（No. ZDXK-2023-00XX，X.J.）的资助。

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