新鲜出炉的烫手SCI！瑞金医院毕宇芳&王卫庆&郑捷等团队：MR+Cox比例风险模型+前瞻性队列拿下11分cell子刊，含金量够！

文摘 2024-11-14 19:00 上海

不得不说一句MR你还有什么惊喜是朕不知道的！除了标准化分析、结合生信分析、结合观察性队列研究，今天MR又成为三角互证法的“一角”，打出了王炸效果，直接发了11.7分的cell子刊，不得不感叹MR的活力是真的强！一起来看下瑞金医院毕宇芳&王卫庆&郑捷等团队这篇文章吧，三角互证法也是非常值得大家借鉴的方案，可行度也很高，仍旧是无需实验！

1. 证据三角互证法的应用：研究通过结合遗传学（Mendelian randomization）、电子健康记录数据和前瞻性队列研究数据，提供了一种多维度评估药物效果的创新方法，增强了研究结果的可靠性和全面性。

2. 揭示SGLT2抑制剂的非血糖依赖性保护作用：研究发现SGLT2抑制剂对前列腺癌的保护作用可能不依赖于其降低血糖的作用，这一点通过分析HbA1c水平与前列腺癌风险的关联性得到了支持，为SGLT2抑制剂的抗肿瘤机制提供了新的视角。

3. 为SGLT2抑制剂在前列腺癌预防中的应用提供科学依据：研究结果支持SGLT2抑制剂可能作为预防前列腺癌的潜在药物，这一发现为未来的临床试验和可能的临床指南制定提供了重要的科学基础，尤其是在糖尿病患者中预防前列腺癌的潜在应用。

看似复杂实则认真梳理一下该研究主要是做了三个角度的分析验证，可借鉴性很强，想发高分的同学完全可以借鉴此方案。当然数据也是很关键的一环，除了UKB的数据，还有上海健康链接数据库（SLHD），中国心血管代谢与癌症队列（4C），PRACTICAL，MAGIC等数据。其实做医生的小伙伴完全可以申请公开数据结合医院的临床数据发文！看完这篇文章对这一创新思路心动了吗！欢迎来找馆长聊一聊科研那些事，馆长这里科研服务提供个性化方案设计和生信or统计分析，沟通无阻，技术专业，欢迎来撩~

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l题目：SGLT2抑制对前列腺癌的影响：使用电子医疗保健和队列数据的孟德尔随机化和观察性分析

l杂志：Cell Reports Medicine

l影响因子：IF=11.7

l发表时间：2024年

研究背景

三角互证法是一种通过整合几种不同方法的结果来获得对研究问题更可靠答案的做法。这些方法具有不同的假设和不相关的偏差来源。如果这些方法的结果指向类似的结论，这将增强对发现的信心。针对旨在确定药物靶点对疾病影响的因果问题，人类遗传学、电子医疗保健和队列数据通常是采用的数据来源。

孟德尔随机化（MR）是一种利用生殖细胞遗传变异作为暴露的代理测量来估计暴露对结果因果效应的方法。MR研究中的因果估计反映了终身暴露（例如，终身SGLT2抑制），并且通常不易受到逆向因果或混杂因素的影响。关于药物使用对疾病发生率的观察性关联通常使用Cox比例风险模型来估计，其中“新用户活动比较器”设计可能减少混杂因素的影响。前瞻性队列研究提供了暴露与结果之间的观察性关联，这可能受到混杂因素的影响。本研究的目的是通过对人类遗传学、电子医疗保健和生物学数据的证据进行三角互证，来估计SGLT2抑制对前列腺癌及其亚型的影响。进一步使用人类遗传学和观察性流行病学方法估计了HbA1c对前列腺癌的影响。

研究方法

本研究通过三组不同的分析来探讨SGLT2抑制剂对前列腺癌风险的影响。第一组分析使用上海健康链接数据库评估了SGLT2抑制剂在糖尿病人群中预防前列腺癌的效果；第二组通过孟德尔随机化方法在普通男性群体中估计了SGLT2抑制和HbA1c对前列腺癌风险的影响；第三组分析利用中国心血管代谢和癌症队列研究和英国生物银行的数据，评估了基线HbA1c水平与前列腺癌风险的关联。研究结果有助于理解SGLT2抑制剂在预防前列腺癌方面的潜在作用，并支持进一步的临床试验。

图1在SGLT2抑制对前列腺癌影响的三角互证研究中，遗传工具选择、数据来源和分析策略在人类遗传分析中，使用孟德尔随机化估计了钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制对前列腺癌及其亚型风险的影响

主要结果

1.SGLT2抑制对前列腺癌风险的影响

通过遗传代理工具评估了SGLT2抑制对前列腺癌风险的影响，发现SGLT2抑制与降低总体及晚期前列腺癌风险显著相关。研究还排除了SGLT2抑制通过影响PSA水平来降低诊断风险的可能性，并确认了SGLT2抑制对降低2型糖尿病风险的已知效果。此外，通过严格选择的遗传工具和MAGIC联盟的数据进一步验证了SGLT2抑制对前列腺癌风险的降低效果。

表1与HbA1c（每降低0.62%）相关的遗传变异特征或SLC5A2基因表达水平，并作为一般人群中SGLT2抑制的代理使用

2.MR假设的检验

通过遗传共定位和全表型关联研究（PheWAS）检验了SGLT2抑制与前列腺癌之间的可交换性和排除限制的孟德尔随机化（MR）假设。结果表明，SGLT2抑制对前列腺癌的影响独立于血细胞特征、体重、血压和胆固醇水平，并且与T2DM的影响无关。此外，SGLT2相关遗传变异与17个基因的表达相关，但这些基因与血糖特征或现有药物无显著相互作用，进一步减少了多效性的可能性。尽管MR敏感性分析未发现明显的异质性或多效性证据，但证明这些结果的统计功效较低。

表2使用PRACTICAL和GAME-ON/ELLIPSE联盟的数据，评估在一般人群中，通过遗传代理的SGLT2抑制对总体、侵袭性和早发性前列腺癌的影响估计值

3.使用电子健康数据的SGLT2抑制剂使用与前列腺癌风险的关联

通过电子健康记录数据，对比了SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂新用户的前列腺癌风险。在经过倾向得分匹配后，结果显示，在1.33年的中位随访期间，使用SGLT2抑制剂与前列腺癌风险降低23%有关。敏感性分析进一步证实了这一保护效果，尽管效果估计的精确度有所下降。这项观察性研究为SGLT2抑制剂可能降低前列腺癌风险提供了额外的证据。

图2在一般欧洲人群中，孟德尔随机化估计SGLT2抑制对前列腺癌风险的影响

4.验证葡萄糖的影响：MR和HbA1c与前列腺癌的观察性关联

通过MR和观察性分析评估了HbA1c与前列腺癌风险的关联，以验证SGLT2抑制剂降低HbA1c是否影响前列腺癌风险。结果表明，HbA1c与前列腺癌风险之间没有显著关联。在4C研究和英国生物银行中进行的观察性分析也未发现HbA1c与前列腺癌风险的显著关联。此外，研究还探讨了T2DM与前列腺癌风险之间的关系，但发现结果并不一致。为了进一步了解SGLT2抑制剂如何影响前列腺癌，研究使用MELODI Presto分析了可能的生物学机制，发现肥胖、雷帕霉素靶蛋白、血红素加氧酶-1和胰岛素等可能作为中介因素，表明SGLT2抑制剂可能通过非血糖依赖的途径影响前列腺癌风险。

图3患者纳入流程图以及SGLT2抑制剂使用与发生前列腺癌风险或处于前列腺癌高风险状态之间的关联

文章小结

不论是单出还是组合出，MR都是屹立不倒滴~想结合组学数据还是临床数据都可以！想做点新东西的小伙伴抓紧和馆长沟通吧，当我们发现一个创新思路的时候可能已经有很多人在做了！时间就是金钱，早发早享受，晚发没地哭。方案还不确定或者对数据分析一头雾水的朋友可以和馆长聊一聊，个性化方案和超nice的数据分析等你哟，还有帮助大家提高效率的服务器租赁服务等你来！

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