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题目：综合生物信息学和多组学研究表明，六保茶提取物通过调节肝脏脂质代谢和肠道微生物群来缓解NAFLD
杂志：Phytomedicine
发表时间：2024.9
后台回复“666”获取原文献，编号241112
研究背景
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一个重要的全球公共卫生问题。六堡茶（LPT）是中国国家地理标志产品，以其降脂特性而闻名。然而，LPT治疗NAFLD的确切机制和有效成分仍不清楚。
研究思路
研究结果
网络药理分析及潜在有效成分鉴定
通过整合LPTE（LPT提取物）中黄酮类化合物的活性成分靶点与NAFLD的疾病靶点，确定了59个重叠靶点作为候选靶点。随后，通过STRING数据库生成PPI网络图。确定了13个节点作为关键靶点。KEGG结果表明，靶基因在癌症、阿尔茨海默病、亚油酸（LA）和甘油磷脂（GP）代谢途径中富集。最后根据KEGG分析结果生成活性成分-靶点-通路网络图。5种候选药物与13个NAFLD相关靶点密切相关。
LPTE对NAFLD小鼠肝脏生化指标及组织病理学的影响
与模型组相比，LPTE给药后大鼠增重倾向明显降低。油红O和H&E染色的组织学分析显示，模型组内脂滴积累明显，确保了NAFLD疾病模型的成功建立。组织学切片显示，LPTE_L组的降脂效果超过了高剂量LPTE_H组。通过生化指标和NAS检测，LPTE_L组NAFLD缓解效果较好。LPTE_L组对NAFLD的治疗效果与辛伐他汀组相当。
LPTE对NAFLD小鼠肝脏代谢组学和脂质组学的影响
为了探讨LPTE干预对肝脏代谢的影响，我们对小鼠肝组织进行了非靶向代谢组学分析。利用Cytoscape 3.9.1构建了化合物-反应-酶-基因网络，结合了组间鉴定的差异代谢物和网络药理学分析得出的59个靶点。在抗NAFLD网络中筛选到CYP3A4、PTGS2和ACHE三个靶点，主要涉及LA和GP代谢。随后，作者检测了这三个基因在小鼠肝组织中的转录水平。结果表明在LPTE干预后，NAFLD小鼠肝脏中PTGS2和ACHE的表达降低，CYP3A11 （CYP3A4）的表达增加。
随后，利用MST分析来确认核心靶点与潜在活性成分之间的结合亲和力。除柚皮素及其与CYP3A4的相互作用外，其余化合物均表现出良好的结合能力。综上所述，LPTE的潜在生物活性成分通过调节疾病相关基因和蛋白，特别是ACHE、CYP3A4、PTGS2，在缓解NAFLD方面显示出良好的效果。
代谢物可追溯性和基于源的代谢功能分析
基于之前概述的研究结果，作者重点转移到对LPTE_L组进行富集和通路分析，该组对NAFLD有明显改善。将模型组与LPTE_L组进行比较，鉴定出与LPTE疗效相关的差异代谢物为12种细菌共代谢物和12种宿主特异性代谢物。此外，还鉴定了10种细菌-宿主共代谢物。通过基于起源的功能分析，发现LPTE显著调节LA代谢和GP代谢。
肠道微生物群和代谢物的生物学和统计学相关性
利用Metorigin分析构建的Bio-Sankey网络直观地表示肠道微生物群与代谢物之间的统计和生物学关系。在LA代谢中，PC 38:6和分析确定了Proteobacteria门是特定的代谢物，微生物类群复杂地参与了该途径中的代谢反应R07064。PC38:6被认为是GP代谢的关键代谢物（R01315），主要通过磷脂酶A1和磷脂酶A2产生LPC 20:5和亚油酸。值得注意的是，Proteobacteria也被认为是与LA和GP代谢密切相关的主要门。
肠道菌群测序分析
为了更深入地了解LPTE缓解NAFLD的机制，作者使用小鼠肠道内容物对肠道微生物群进行了分析。维恩图显示了不同组的肠道微生物群分布。研究结果显示，NAFLD患者在LPTE干预后肠道微生物群有显著改善。PCA强调了受到不同干预的小鼠肠道微生物组成的显著差异，强调了肠道微生物谱的实质性改变。模型组厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门的生态失调明显。与模型组相比，LPTE_L组Proteobacteria丰度显著降低。
α-多样性分析观察到LPTE_L组与模型组之间存在显著差异，LPTE_L组值与对照组非常接近。在属水平上，HFD导致Muribaculaceae和Bacteroides显著增加，[Eubacterium]_coprostanoligenes_group和Lachnospiraceae_NK4A136_group减少。低剂量LPTE干预后，这些属的丰度恢复，与对照组相似。此外，乳酸杆菌、Romboutsia和Dubosiella丰度的显著升高可能与LPTE干预有关。综上所述，这些发现表明脂质积累可能导致肠道损伤和肝脏炎症的进展。
LPT干预供体小鼠的FMT可减轻HFD诱导的受体小鼠NAFLD
为了进一步揭示LPTE对NAFLD缓解作用的关键微生物群，作者进行了后续的FMT研究。接受低剂量LPTE干预的供体FMT的受体小鼠肝脏NAFLD状况得到改善。这一观察结果表明，治疗效果部分是由肠道微生物群的改变介导的。在接受FMT的受体小鼠中观察到的变形菌门的改变进一步强调了该门在LPTE介导NAFLD改善中的关键作用。在供体中，157个属中有100个成功地在受体小鼠的肠道中建立了定植。有趣的是，FMT似乎增加了受体小鼠的属数。此外，PCoA揭示了AbModel组和AbLPTE组在受体小鼠中的显著差异。
该研究还发现，在接受LPTE干预的供体小鼠的FMT后，受LPTE给药调节的乳酸杆菌、杜氏杆菌和拟杆菌的丰度在受体小鼠中发生了变化。
文章小结
本研究首次结合生物信息学和多组学技术，鉴定了与LPTE作用相关的潜在活性成分和关键微生物群，并初步阐明了LPTE缓解NAFLD的作用机制。
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