馆长问大家一个问题，今年最火热的研究热点是什么？想必大家想到的一定是孟德尔随机化吧！相信很长一段时间内孟德尔随机化依然会持续火热，那还不抓住热点来它一篇高分文章！
今天馆长要分享的这篇文章是关于药靶孟德尔随机化的一个很好示例，药物与孟德尔随机化相结合，利用现有大量数据发现了相关联基因，发表在了柳叶刀子刊EBIioMedicine之上！该刊为中科院一区Top，IF高达9.7！不仅对于国人友好，且发文量大，多年占据一区Top，快来跟随馆长看一看~小伙伴们也可以尝试投一投这个期刊哦！
1.研究方法多样化：该研究采用了双样本MR分析、基于汇总数据的MR分析和共定位分析探讨了抗糖尿病药物靶点的作用。
2.数据量丰富且周期短：使用来自最大范围的全基因组关联分析（GWAS）和eQTLGen联盟的基因表达数据，省去收样实验等时间，快速发文。
3.具有实际研究意义：骨关节炎作为较为常见导致残疾病症之一，研究抗糖尿病药物八点作用对其治疗具有重要意义，与临床紧密结合。（PS：孟德尔随机化目前仍然是适合临床发文的需要，如果你拿不准选题、没有思路且搞不定分析可以找馆长哦，我可是专业的，让你少走弯路~！）
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题目：探索作为骨关节炎潜在疾病调节剂的降糖药物靶点
杂志：EBioMedicine
影响因子：IF=9.7
发表时间：2024年8月
研究背景
骨关节炎（OA）是导致残疾的主要原因，目前尚无有效阻止疾病进展的药物。研究表明抗糖尿病药物可能作为疾病修饰性骨关节炎药物（DMOADs），影响与关节健康相关的途径，将糖尿病等疾病与OA的病理生理学联系起来，因此确定抗糖尿病药物作为DMOADs的潜力可能会对患者护理产生重大影响。
研究思路
本研究采用双样本孟德尔随机化（MR）、基于汇总数据的MR（SMR）和共定位分析方法，评估抗糖尿病药物靶点与12种骨关节炎表型的因果关系，使用来自最大范围的全基因组关联分析（GWAS）和eQTLGen联盟的基因表达数据。通过使用药物靶点的遗传代理，旨在描述这些药物改变骨关节炎疾病进展的潜力。
图1 确定抗糖尿病药物靶点与骨关节炎表型之间关系的系统方法
研究结果
1.基因决定的抗糖尿病药物靶点对骨关节炎的影响
根据相关骨关节炎GWAS数据中获得12个OA表型数据，使用双样本MR法估计各抗糖尿病药物靶点对12种骨关节炎表型的因果效应。通过IVW主分析（随机效应）、敏感性分析（固定效应IVW）和MR的质量控制，发现11个药物靶点与至少一种骨关节炎表型显著相关，除GANC、KCNJ8/ABCC9和SLC5A2外，有11个重要药物靶点与至少一种骨关节炎表型相关（图2A）。具有多个可用靶基因的三种药物，包括磺脲类、TZDs和SGLT2i，也与至少一种骨关节炎表型显著相关（图2B）。
图2 五种降糖药靶点对12种骨关节炎表型的影响
2.降糖药物靶向基因表达与骨关节炎
使用基于汇总数据的MR（SMR）方法评估所有8种抗糖尿病药物靶基因的作用，初步SMR分析显示，eQTLGen中的抗糖尿病药物靶基因KCNJ11、CPT1A、PPARD、IGF1R和GANAB的基因表达与骨关节炎表型显著相关，血液中KCNJ11表达的增加与几种表型骨关节炎的存在呈负相关，而GANAB基因表达与各种表型的骨关节炎风险增加有关（图3）。
图3 抗糖尿病药物靶点与骨关节炎的基因表达分析
进一步研究发现KCNJ11、GANAB、ABCA1和GSTP1基因在不同组织（血液、大脑、骨骼肌）的表达与骨关节炎风险的关联在多个数据集中复制分析，KCNJ11在大脑中的表达与多种骨关节炎表型呈负相关，而骨骼肌中的表达也与降低骨关节炎风险相关（图4）。
图4 KCNJ11和GANAB基因在血液(来自eQTLGen)、大脑(来自PsychENCODE)和骨骼肌(来自GTEx)中的表达与12种骨关节炎表型的关系的SMR分析结果
3.骨关节炎推定蛋白的共定位
通过共定位分析显示了特定基因与骨关节炎的一致结果(图5)。其中，KCNJ11、ESRRA、RXRB、INSR和GANAB与至少一种骨关节炎表型共定位。同时，ABCA1、CPT1A、TRMP4、PPARG、PPARD、GSTP1、RXRA、IGF1R、IGFBP7和GANC与骨关节炎有中度共定位。
图5 抗糖尿病药物基因表达与骨关节炎的共定位结果
文章小结
本试图阐明抗糖尿病药物靶点在骨关节炎风险中的作用某些药物靶点与骨关节炎结果之间的显著关联，相关靶点之间的独特关联提示了这些药物可能影响骨关节炎进展的潜在途径。研究支持了降糖药物或靶基因用于骨关节炎治疗的重新定位，未来的研究应侧重于针对性的临床试验，研究药物在不同骨关节炎表型中的作用，并探索介导这些作用的分子途径，以充分发挥抗糖尿病药物作为DMOAD的潜力。（PS：想赶上孟德尔随机化的快车嘛？那你还不快来找馆长！如何分析、找选题、搞创新这些馆长样样拿手，专业团队为你保驾护航！）
馆长有话说
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