Adv Sci丨靶向瞬时受体电位通道M2 (TRPM2) 可增强第三代 EGFR 抑制剂对 EGFR 突变非小细胞肺癌的治疗效果

学术 2024-10-12 14:31 四川

奥希替尼作为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，对表皮生长因子受体（EGFR）T790M耐药突变和敏感突变型肺腺癌都有显著疗效。随着临床研究的深入，奥希替尼的耐药出现成为临床棘手的问题。但是奥希替尼治疗后的耐药机制复杂且异质，这给后续的治疗策略制定带来了巨大的挑战。因此，急需探究其耐药机制，以期能够开发出可以有效控制奥希替尼耐药的治疗手段。

近日，埃默里大学孙士勇教授和其博士后陈震在Advanced Science期刊上在线发表了题为Targeting Transient Receptor Potential Melastatin-2 (TRPM2) Enhances Therapeutic Efficacy of Third Generation EGFR Inhibitors against EGFR Mutant Lung Cancer的文章，揭示了瞬时受体电位M2 型离子通道（TRPM2）的表达水平与钙离子介导的功能水平在奥希替尼治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌发展过程中的变化，以及调控的分子机制，揭示了TRPM2如何参与并影响奥希替尼的疗效以及克服其耐药的方法。

越来越多的研究表明，在肿瘤细胞中，钙信号的改变起到了重要的作用。而瞬时受体离子通道（TRP）通道作为钙离子内流的重要通道，参与了多种癌症的发生发展，但是TRP通道是否介导EGFR-TKI治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的过程尚未可知。

因此，作者首先通过RNA-Seq方法分析在EGFR突变的敏感非小细胞肺癌细胞中，经过奥希替尼处理后，TRP家族各个亚型的表达变化。作者发现，与其它亚型相比，给予奥希替尼处理后，TRPM2的表达具有显著性差异。Western blot 实验进一步证实奥希替尼处理后，TRPM2的蛋白表达也显著降低，并且其介导的钙离子内流的功能水平也显著下降。与此同时，作者发现，奥希替尼处理后，细胞的ROS产生和DNA损伤也显著增加。

而后，作者进一步探究了奥希替尼调节TRPM2表达变化的分子机制。通过转录因子结合位点预测和RNA-Seq的表达分析，发现给予细胞奥希替尼处理后，维生素D 受体（VDR）基因的表达变化是最为显著。并且VDR的下调会引起TRPM2表达减少；相反，过表达VDR会引起TRPM2的表达增加并抑制奥希替尼对TRPM2的调控。为了进一步证实VDR可以调控TRPM2的表达，luciferase和Oligonucleotide pulldown实验均证实VDR通过结合在TRPM调控区的VDR 结合位点（VDRE；-671/-657）直接调控TRPM2的表达。

作者接下来探究在奥希替尼耐药的非小细胞肺癌细胞或者患者中TRPM2的变化情况。相比奥希替尼敏感细胞株，耐药细胞株中TRPM2表达水平显著增高。通过分析23例EGFR-TKI治疗耐药前后的患者组织标本，作者发现在13例治疗后复发的组织中TRPM2基因表达增高，证实了TRPM2表达在大部分耐药组织中有所增加。

作者进一步通过外源性改变TRPM2的表达水平探究细胞是否改变对奥希替尼的敏感性。结果显示，在EGFR突变的敏感细胞中，过表达TRPM2后，细胞的ROS产生水平显著降低，DNA损伤水平也显著下降，细胞对奥希替尼的敏感性显著降低；相反的，在对奥希替尼耐药的细胞株中，外源性敲低TRPM2的表达后，细胞的ROS产生显著提高，DNA损伤水平显著增加，细胞对奥希替尼的敏感性显著增加。这些结果显示TRPM2表达水平改变影响EGFR突变细胞对奥希替尼的敏感性。

在此基础上，作者筛选了一系列具有TRPM2抑制活性的小分子化合物，分析发现小分子化合物D9与奥希替尼联合使用可以显著抑制对奥希替尼耐药细胞的生长。体内实验同样证实，D9与奥希替尼联合使用显著抑制了奥希替尼耐药肿瘤的移植瘤小鼠模型的肿瘤生长。在三个EGFR突变患者来源肿瘤移植模型 (patient-derived xenografts, PDX）模型中，接受奥希替尼和D9的联合用药后，肿瘤会迅速缩小并且长期维持在最小体积。这些结果提示奥希替尼和D9联合使用不仅可以克服耐药，而且可以有效延耐药的发生。这为临床解决奥希替尼耐药这一难题开辟了新的途径。

埃默里大学Winship肿瘤研究中心孙士勇教授为论文通讯作者。埃默里大学Winship肿瘤研究中心陈震博士为论文第一作者。该研究得到埃默里大学Winship肿瘤研究中心Suresh S. Ramalingam教授的大力支持和帮助；田纳西大学Wei Li教授合成D9和多种具有TRPM2活性的小分子化合物；湘雅第二人民医院范松青教授以及河南省肿瘤医院、郑州大学附属肿瘤医院王启鸣教授帮助收集组织标本。香港中文大学（深圳）数据科学学院郭振兴助理教授在生物信息学分析方面的大力支持和帮助。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202310126

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