Adv Sci | 刘翠清团队和毛盈颖团队揭示PM2.5与肾损伤的因果关联、毒性机制和潜在干预手段

学术 2024-10-16 14:30 四川

近年来，颗粒物（PM）已成为全球公共卫生关注的问题。细颗粒物（PM_2.5；空气动力学直径小于2.5 μm）可沉积在肺泡并进入血液和淋巴系统，从而产生毒性效应或诱发肺部及肺外器官疾病，包括心血管疾病、代谢性疾病、癌症、脑部疾病和骨骼病变。有限的流行病学研究表明，长期暴露于PM_2.5可能会损害肾功能并加重慢性肾脏病的进程，但关于PM_2.5暴露对肾脏的影响所知甚少，其肾脏毒性机制更不清楚。

近日，来自浙江中医药大学公共卫生学院刘翠清教授团队和毛盈颖教授团队在Advanced Science杂志上发表了题为Kidney Injury Evoked by Fine Particulate Matter: Risk Factor, Causation, Mechanism and Intervention Study的文章。该研究证实了PM_2.5暴露与5种肾脏疾病发病的相关性及与肾损伤的因果关联；阐明了氧化还原失衡介导的线粒体损伤是肾损伤的关键病理事件；ROS干预有效改善了PM_2.5暴露导致的肾损伤，可能是减轻大气污染加重肾脏疾病负担的有效干预策略。

肾脏对排泄和内分泌功能至关重要。以往的流行病学研究表明，PM_2.5暴露与CKD发病率有关，表明长期暴露于PM_2.5会增加CKD风险并加速其进展。该项工作首先基于UK Biobank关于常见肾脏疾病的数据，发现了PM_2.5暴露与肾炎、肾积水、肾结石、急性肾衰和慢性肾病5种肾脏疾病发病风险的增加相关。

由于肾脏具有高血流量、大内皮表面积和高代谢活性的生理特点，肾脏对外部或内部刺激敏感。肾损伤是肾脏疾病的起始环节和早期症状，表现为结构和功能异常。因此，阐明PM_2.5暴露对肾损伤的确切影响将对肾脏疾病的病因学提供重要补充。在流行病学调查的风险因素分析基础之上，该研究最重要的发现是，利用模拟“真实世界”环境PM_2.5暴露的全身吸入暴露系统，确定了 PM_2.5暴露和肾损伤的直接因果关联。

鉴于肾损伤在肾脏疾病中的关键作用，阐明肾损伤的潜在生物学机制将有助于探索早期干预的保护策略。线粒体功能障碍通常伴随着氧化应激，氧化应激参与大多数生物体化学反应，并影响肾脏疾病的进程。PM_2.5中的金属和有机成分引起自由基产生，从而导致细胞损伤，这可能是器官损伤的最初来源。肾小管作为肾脏的重要组成部分，一方面很容易受到毒素、缺氧、代谢失衡甚至衰老等病理因素的攻击，另一方面肾小管病变尤其是近端肾小管病变会加剧肾脏疾病的发生和发展。肾小管上皮细胞具有先天性免疫特性，在物理损伤时产生并释放生物活性介质，并进一步促进肾间质炎症和纤维化等病理改变。因此，有必要以肾小管上皮细胞为靶阐释PM_2.5引发肾损伤的潜在分子机制。在该研究中，肾脏和肾小管上皮细胞均出现氧化应激。众所周知，氧化还原失衡会引发线粒体功能障碍。进一步研究发现伴随着ROS生成，组织和细胞水平均出现线粒体膜电位（MMP）降低等线粒体损伤的改变，并诱发细胞自噬和焦亡。因此，持续的氧化应激可能是PM_2.5暴露导致肾损伤的关键病理事件。

为了验证氧化应激在PM_2.5暴露诱发肾损伤中的作用，NAC被用来清除肾脏组织或肾小管上皮细胞中产生的过量ROS。NAC预处理有效改善了PM_2.5暴露引起的肾脏结构受损和功能异常，有效阻断了线粒体功能障碍、自噬和焦亡的发生。基于上述发现，经典的氧化应激调控很可能是防治PM_2.5增加肾脏疾病风险和引发肾脏毒性的有效“法宝”。

综上，该项工作首先基于英国生物数据库，发现了PM_2.5暴露增加常见5种肾脏疾病发病风险的重要关联，进一步通过体内外实验证实了PM_2.5暴露是肾损伤的直接诱因。氧化应激介导的线粒体损伤诱发细胞自噬和焦亡是PM_2.5导致肾损伤的毒性机制，消除过量的ROS是减轻肾脏损伤的有效手段。该项研究为认识空气污染的健康危害开辟了新的视角，为探寻PM_2.5导致的肾损伤和肾脏疾病发病防治策略提供了重要实验依据。

文章第一作者为浙江中医药大学公共卫生学院博士后侯彤和硕士研究生蒋雨晴，通讯作者为浙江中医药大学刘翠清教授，共同通讯作者为浙江中医药大学毛盈颖教授。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403222

刘翠清教授获得了包括国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重大研究计划项目、面上项目等多项项目资助，入选2014全球前2%顶尖科学家榜单。该课题组欢迎对环境毒理学研究感兴趣的学生及博士后加入！

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