CAR T细胞疗法是一种新型细胞免疫疗法，在血液系统肿瘤中的治疗有效率高达93%，然而在实体肿瘤中的治疗有效率低于20%。因此，进一步提高CAR-T细胞对实体肿瘤治疗的有效率是目前面临的重大难题。
铁死亡是铁依赖性脂质过氧化物积累的新型细胞死亡类型。近期有报道称，诱导肿瘤铁死亡有助于CD8+T细胞的抗肿瘤作用，并影响PD1/PDL1免疫治疗的效果。这些研究提示，诱导肿瘤铁死亡有助于增强免疫治疗的疗效。基于此背景，郑州大学第一附属医院张毅教授团队在Cancer Immunology Research在线发表了题为CAR T Cells Engineered to Secrete IFNκ Induce Tumor Ferroptosis via an IFNAR/STAT1/ACSL4 Axis的研究成果，该研究发现CAR T细胞分泌IFNκ通过IFNAR/STAT1/ACSL4轴诱导肿瘤细胞铁死亡，从而增强CAR T细胞的抗肿瘤效果。
在本研究中，研究者首先通过TCGA数据库对干扰素家族成员中与谷胱甘肽过氧化酶 4（GPX4）的表达呈负相关的基因进行了筛选，结果发现IFNK与GPX4表达的负相关性差异最明显。接下来，研究者使用IFNκ与铁死亡诱导剂erastin共同处理H460和H322细胞，结果发现，IFNκ能够增强erastin诱导肿瘤细胞铁死亡的作用。进一步研究发现IFNκ与花生四烯酸（AA）结合起来通过IFNAR/STAT1诱导酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）的表达，进而促进肿瘤细胞铁死亡。
为增强CD276-CAR T细胞的抗肿瘤能力，研究者利用分子克隆技术将IFNK构建到CD276-CAR载体用于制备IFNκ-CD276-CAR T细胞。通过体外共孵育和小鼠皮下肿瘤模型发现，与CD276-CAR T细胞相比，IFNκ-CD276-CAR T细胞具有较强的抗肿瘤效果并且抑制肿瘤的复发。
综上，此项研究鉴定了IFNκ诱导肿瘤铁死亡的作用，并揭示了其通过IFNAR/STAT1/ACSL4信号轴诱导肿瘤铁死亡的作用机制。此外，研究者通过将IFNK与CD276 CAR共表达构建IFNκ-CD276-CAR T细胞从而增强CD276-CAR T细胞的抗肿瘤效果。该项研究为CD276-CAR T细胞治疗实体瘤提供新的思路与方法。
郑州大学第一附属医院张毅教授和李峰教授为本文的共同通讯作者，博士后高尧鑫，助理研究员刘莎莎和硕士生黄逸凡为共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-24-0130
制版人：十一
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