Nat Commun丨张敏实验室揭示重症冠状病毒导致过度炎症的分子靶点

学术 2024-10-16 14:30 四川

重症冠状病毒（SARS-COV2，SARS-COV和MERS）感染造成重症和死亡的重要原因之一是炎症因子大量释放导致的宿主的过度炎症反应甚至细胞因子风暴【1】。虽然自新冠病毒爆发以来已有诸多相关研究，但是新冠病毒的生物学特性尤其是新冠病毒以及其它重症冠状病毒如何导致宿主产生过度炎症并没有明确。因此，解读冠状病毒诱导宿主炎症风暴的分子机理，并获得药物靶向该过程可有效降低重症和致死率。

细胞因子风暴的关键因子包括白介素-1β（IL-1β）在内的多种炎症因子是无信号肽的分泌蛋白，通过非内质网-高尔基体的途径分泌到胞外，即非经典蛋白质分泌（Unconventional protein secretion, UcPS）【2】。已有研究表明，膜蛋白TMED10的同源寡聚体可作为蛋白转运体，介导非经典分泌蛋白跨膜转运进入内质网-高尔基体中间体（ER-Golgi intermediate compartment，ERGIC），并利用下游囊泡运输途径分泌，称为TMED10介导的非经典分泌途径（TMED10-channeled UcPS, THU）【3】。随后发现ERGIC存在特殊的区域调控非经典分泌的跨膜运输⁴。目前，THU途径的具体调节因子以及该途径的生理意义存在诸多未知。

2024年10月8日，清华大学药学院张敏实验室在Nature Communications发表了题为Coronavirus envelope protein activates TMED10-mediated unconventional secretion of inflammatory factors的研究性论文，发现重症冠状病毒的包膜蛋白（Envelope, E）是重要的致病因子，解释了重症冠状病毒感染导致宿主过度炎症的原因。

该研究首先通过对一系列新冠病毒的膜蛋白调控宿主炎症因子的分泌效应进行检测，发现E蛋白强烈刺激宿主细胞炎症因子的释放，且重症冠状病毒的E蛋白导致炎症因子释放的程度远大于轻症冠状病毒的E蛋白，提示E蛋白是导致炎症风暴和重症的一个通用冠状病毒蛋白因子。随后通过对分子机制的深入研究，发现重症 E蛋白通过与TMED10蛋白强烈互作激活THU非经典分泌通路从而加剧炎症因子的释放（图1）。

图1. E调控TMED10介导的非经典分泌通路的模式图

该研究发现冠状病毒通过对宿主分泌系统的调控以诱导炎症因子的释放，强调了在高致病性病毒感染过程中非经典分泌在炎症反应中发挥的关键作用。冠状病毒致病性不同的原因与E蛋白激活TMED10介导炎症因子分泌的能力相关，提出了E-TMED10相互作用可作为对抗冠状病毒诱导的炎症等不良反应的潜在治疗靶点。此外，该研究发现孕酮类似物是炎症因子分泌的有效抑制剂，这解释了COVID-19严重程度存在性别差异的内在机制，为开发抗炎药物对抗未来重症冠状病毒疫情提供了思路。

该研究的通讯作者为清华大学药学院张敏研究员，第一作者为清华大学药学院博士后刘磊和生命学院博士生张李京尧。此外，清华大学生命学院葛亮副教授，清华大学药学院田博学研究员和山东大学王培会教授亦在本研究中做出了重要贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52818-0

制版人：十一

参考文献

1. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nature reviews Immunology 20, 363-374 (2020).

2. Rabouille C. Pathways of Unconventional Protein Secretion. Trends in cell biology 27, 230-240 (2017).

3. Zhang M, et al. A Translocation Pathway for Vesicle-Mediated Unconventional Protein Secretion. Cell 181, 637-652.e615 (2020).

4. Sun Y, et al. A dual role of ERGIC-localized Rabs in TMED10-mediated unconventional protein secretion. Nature cell biology 26, 1077-1092 (2024).

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