Cell Rep丨热衷结交新朋友的秘密：锥体神经元GPR158调控兴奋性突触传递影响雄性小鼠社会趋新行为

学术 2024-10-19 14:30 四川

自闭症谱系障碍（ASD）影响全球约1%的人口，其核心症状包括社交行为障碍和刻板行为。社交行为包括社交性（sociability）和社交趋新性（social novelty）两个方面。大脑中前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）对社交记忆的编码和检索至关重要。近期研究表明GPR158是一类抑制性的甘氨酸受体，与突触形成和成熟有关，但在社交行为中的作用尚不清楚。

近日，中山大学附属第七医院李宁宁团队在 Cell Reports上发表了题为：GPR158 in pyramidal neurons mediates social novelty behavior via modulating synaptic transmission in male mice的研究成果，揭示锥体神经元GPR158蛋白参与特异性调控雄性小鼠的社交趋新行为。

作者首先通过行为学实验发现GPR158全身敲除（KO）小鼠存在明显的社交趋新行为障碍，但其社交性行为并无异常。同时，KO小鼠刻板行为和新物体识别行为，与野生型小鼠并无差异。通过检测c-Fos表达水平来评估各个脑区神经元的兴奋程度，作者发现KO小鼠在mPFC和海马齿状回（DG）内的c-Fos阳性神经元密度显著降低，而海马CA1、CA3 和腹内侧下丘脑（VMH）中无变化。并且，KO小鼠mPFC内神经元密度并未改变，提示GPR158缺失不影响mPFC神经元密度。出生后7天和21天，KO小鼠mPFC内神经元，小胶质细胞和少突胶质细胞的密度也并未受到影响，提示GPR158敲除并不影响mPFC的发育。

作者通过病毒手段进一步验证mPFC内GPR158在社交趋新行为中的作用。（1）降低 WT小鼠mPFC 内GPR158水平。WT小鼠mPFC内注射Gpr158-shRNA病毒后，可以诱导WT小鼠异常的社交趋新行为，而其社交性行为并未改变。（2）恢复KO小鼠mPFC内GPR158 水平。通过慢病毒（Lenti-Gpr158）手段恢复KO小鼠mPFC的GPR158表达后，其社交趋新行为显著改善。

通过酶联免疫吸附测定（ELISA）实验，作者发现KO小鼠mPFC谷氨酸水平显著降低，而GABA和多巴胺水平未受影响。通过全细胞膜片钳记录，发现KO小鼠mPFC中自发性兴奋性突触后电流（sEPSC）衰减时间缩短和幅度降低，表明兴奋性突触传递减弱。通过Golgi-Cox染色和透射电镜实验，发现KO小鼠mPFC兴奋性囊泡的总密度和待释放的兴奋性囊泡密度显著降低，验证了上述兴奋性突触传递降低的结果。通过蛋白质印迹（Western blot）技术对KO小鼠mPFC谷氨酸受体表达水平检测，发现KO小鼠mPFC中GluN2B的表达和磷酸化水平显著降低。同时，KO小鼠mPFC内囊泡型谷氨酸转运体1（VGLUT1）的表达水平显著降低，这一结果同样提示GPR158敲除降低mPFC兴奋性突触传递的水平。通过对mPFC组织进行RNA-Seq检测，发现其中CamK2A阳性神经元GPR158特异性敲除小鼠（CamK2A-Cre;Gpr158^flox/flox， CaKO）mPFC多个与突触传递功能相关的基因表达水平改变，进一步证实其存在突触传递功能障碍。

为了证实mPFC内兴奋性神经元GPR158在社交趋新行为中的特异性作用，作者进行了如下实验（1）行为学实验：CaKO小鼠存在明显的社交趋新行为障碍，这一表型与KO小鼠一致。（2）细胞特异性敲除mPFC内Gpr158表达水平：将rAAV-CamK2A-Cre注射到Gpr158^flox/flox小鼠mPFC内，可以诱导其社交趋新行为异常。（3）化学遗传学激活mPFC内兴奋性神经元：通过在CaKO小鼠mPFC中条件性表达Gq-DREADDs，氯氮平N-氧化物（CNO）给药可以明显改善该小鼠的社交趋新行为。

作者在讨论部分就如下问题进行了重点讨论：（1）引起GPR158调控社交趋新行为性别选择性的可能机制；（2）选择mPFC作为目标脑区进行研究的合理性；（3）GPR158敲除引起mPFC兴奋性突触传递异常的可能原因；（4）该研究存在的局限性。

论文第一作者为中山大学附属第七医院魏守鹏博士，江健博士和王迪龙博士，通讯作者为中山大学附属第七医院麻醉科池信锦主任，英国UCL李会良教授和中山大学附属第七医院Tomas Lindahl诺奖实验室李宁宁教授。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01147-1

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中山大学附属第七医院李宁宁课题组拟招收神经和肿瘤生物学方向博士后和研究助理（长期有效），有意者将近期个人简历，包括教育工作经历，研究内容和科研成果等，进行投递，应聘理由请注明「应聘的职位类型-单位名称-姓名」。

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