在肿瘤治疗领域，活性氧（ROS）介导的声动力疗法（SDT）因其在穿透组织深度方面的优势而备受瞩目。然而，声敏剂在正常组织中的积累限制了其在原位SDT中的应用，并可能在正常组织中诱发声动力效应。近日，海军军医大学的朱江波、郭佳铭和刘冰共同通讯在Advanced Science上发表了一篇题为Tumor Microenvironment Activated Cu Crosslinked Near-Infrared Sonosensitizers for Visualized Cuproptosis-Enhanced Sonodynamic Cancer Immunotherapy的研究论文。该研究提出了一种创新的策略，通过设计一种智能的抗肿瘤治疗诊断平台——Cu-IR783纳米粒子（NPs），实现了声动力和近红外（NIR）成像性能的钝化和选择性激活。Cu-IR783 NPs的设计使其在肿瘤微环境中（TME）特异性激活，实现了可视化的原位SDT，从而避免了对正常组织的潜在损害。该纳米粒子通过Cu+介导的类Fenton反应显著放大了ROS的生成，并诱导了肿瘤特异性的杯状凋亡。通过逆转免疫抑制的TME，Cu-IR783 NPs能够诱导免疫原性细胞死亡，激活全身免疫反应，有效对抗原发性和远处肿瘤。尽管手术、化学疗法和放射治疗等传统治疗手段在对抗胶质母细胞瘤方面取得了一定的疗效，但肿瘤的复发和扩散问题仍旧普遍存在。近年来纳米医学的进步为解决抗药性、增强肿瘤定位能力及降低治疗毒性开辟了新的途径，特别是利用ROS来对抗癌症的纳米技术受到了极大的关注。在肿瘤发展的过程中，ROS扮演着双重角色：一方面，低浓度的ROS可能促进肿瘤的生长；另一方面，高浓度的ROS能够触发癌细胞的氧化应激反应，进而导致细胞死亡。目前，通过外部刺激或内部化学反应产生ROS的新型治疗方式，如光动力疗法（PDT）、SDT和化学动力疗法（CDT），已经被广泛地研究和探索。在这些方法中，SDT因其超过10cm的组织穿透能力，有效克服了PDT的局限性，其空化效应还能帮助纳米药物更有效地穿透血管进入肿瘤组织内部，特别是对于提高血脑屏障的穿透性，从而增强了对胶质母细胞瘤的治疗效果。具有声动力活性和近红外成像能力“开/关”功能的智能纳米组装体Cu-IR783 NPs的制备示意图，以及可视化原位SDT/CDT结合杯突下垂用于癌症治疗诊断的机制。（图源自Advanced Science ）
深入探究SDT的作用机制揭示了其效果与声敏剂的效能及其调节TME的能力密切相关。针对以二氧化钛（TiO2）为代表的无机声敏剂存在的限制，科研人员已经采取了多种策略来克服这些挑战，例如通过引入氧空位或掺杂金属离子来降低TiO2的带隙，并构建与带隙结构相匹配的异质结构以抑制电子-空穴对的复合。为了应对TME的限制，引入了具有多种酶模拟催化活性的纳米酶进入声敏剂系统，这不仅能够消耗过多的谷胱甘肽（GSH），还能缓解严重的缺氧状况，实现ROS生成的级联放大效应。在这一基础上，研究人员进一步整合了模拟过氧化物酶（POD）活性的纳米酶，通过内源性Fenton或类Fenton反应产生羟基自由基（•OH），以实现外源性SDT与内源性CDT的协同作用。尽管多种联合治疗策略能够提升SDT的治疗效果，实现超越简单叠加的疗效，SDT在实际应用中仍需面对一些挑战。目前，声敏剂的研发往往过分强调提高ROS的生成效率，而对其生物相容性的关注不足，可能引发潜在的安全问题。此外，声敏剂在全身给药后缺乏主动靶向能力，可能会在正常组织中引发声动力效应，对正常组织或器官造成不可逆的损伤。最后，声敏剂在SDT过程中是否能够在肿瘤中积聚也难以进行可视化监测，这限制了SDT的进一步发展和应用。因此，研究人员正在积极寻求解决方案，以期实现更安全、更有效的肿瘤治疗。当前，声敏剂的开发主要集中在提升ROS的产生效率上，却往往忽视了其生物相容性的重要性，这可能引发安全性问题。此外，声敏剂经静脉注射后在全身扩散，由于缺少针对性的靶向能力，它们也可能在正常组织中引发声动力反应，导致对这些组织或器官的永久性伤害。再者，难以通过可视化手段监测声敏剂在SDT治疗过程中是否有效积聚于肿瘤内。为了应对这些挑战，研究者们正致力于开发一种智能化的声敏剂，该声敏剂及其荧光探针的声动力和成像功能仅在肿瘤微环境中被激活，从而实现肿瘤部位的SDT可视化。除了SDT，以金属离子为媒介的癌症治疗技术，包括铜死亡、铁死亡、细胞焦亡和金属免疫疗法等，也受到了研究界的热切关注。在生物体内，铜离子等金属离子的水平通常由一些进化上保守的稳态机制来精细调控，但铜离子的过量积累却可能带来毒性，进而引发细胞死亡。铜死亡的过程主要因为过量的铜离子与脂蛋白结合，促进了脂化蛋白的聚集，并破坏了线粒体的正常代谢功能，最终导致细胞走向死亡。深入理解铜死亡的作用机制可以揭示，提升铜离子在肿瘤细胞中的浓度是提升治疗效果的一个关键点。鉴于铜离子在细胞内浓度有限，通常需要通过频繁给药来增加其在肿瘤组织中的积累，以此来提高治疗的效果。然而，正如SDT一样，铜诱导的细胞死亡缺乏特异性，全身性分布的铜离子也可能在正常组织中引发细胞死亡。因此，开发一个能够集成声敏剂和铜离子的多功能智能纳米系统显得尤为迫切，这样的系统不仅能够实现声动力活性的暂时性抑制，还应该能够根据TME实现声敏剂和铜离子的响应性释放。在本研究中，研究人员首次报道了一种新型的智能纳米组装体——Cu-IR783 NPs，它们基于Cu2+和IR783声敏剂之间的配位作用构建而成。这种纳米粒子具备在需要时才激活的声动力活性和NIR成像能力。IR783作为一种商用的近红外成像剂，通常用于诊断和治疗，但因为其在血液循环中停留时间短，且在肿瘤中的积累有限，单独使用时难以实现精准的原位SDT。Cu-IR783 NPs通过一个简单的组装过程制备，与单独的IR783相比，由于其粒径的增加和增强的EPR效应，展现出更好的肿瘤蓄积能力。在正常生理条件下，Cu-IR783 NPs的NIR成像和声动力学能力是处于钝化状态的，而在TME的酸性条件下，IR783与Cu离子之间的配位键会断裂，导致NIR成像、SDT和CDT的能力在肿瘤组织中被选择性地激活，从而减少了对正常组织的不良影响。而且，由于IR783和Cu离子在TME响应性解离后尺寸较小，使得Cu-IR783 NPs能够实现对肿瘤的深度渗透，这体现了纳米组装体在尺寸变形方面的智能响应。更为重要的是，TME激活后释放的IR783由于其NIR成像能力和声动力活性的激活，能够实现肿瘤治疗的可视化和原位SDT。同时，释放的Cu离子不仅通过模拟Fenton反应放大了ROS的生成，还通过诱导DLAT的寡聚化和线粒体功能障碍，触发了肿瘤特异性的铜死亡。此外，Cu-IR783 NPs通过大幅提高ROS水平和高效的铜死亡，逆转了免疫抑制的TME，并激发了免疫原性细胞死亡（ICD），从而激活了全身的免疫反应。这些特点使得Cu-IR783 NPs能够以一种可控的方式整合SDT、CDT和铜死亡，实现智能化、可视化、原位的癌症治疗策略，同时最大限度地减少副作用。原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202407196制版人：十一
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