Adv Sci | 王行环团队揭示去泛素化酶USP52通过稳定SLC7A11/xCT蛋白调节铁死亡敏感性促进膀胱癌进展

学术 2024-10-19 14:30 四川

近日，武汉大学中南医院泌尿外科王行环教授团队在综合性期刊Advanced Science发表题为Deubiquitylase USP52 Promotes Bladder Cancer Progression by Modulating Ferroptosis through Stabilizing SLC7A11/xCT 的研究成果。

铁死亡是一种新型的细胞程序性死亡方式，是由铁依赖的脂质过氧化产物的致命积累所引起。经典的System x_c^–/GSH/GPX4调节途径是抵御铁死亡的主要抗氧化防线。System x_c^–是一类广泛分布在细胞膜上的胱氨酸/谷氨酸反向转运体系，它是由SLC7A11/xCT和SLC3A2两个亚基组成的异二聚体。通常情况下，胱氨酸通过System x_c^–转运进入细胞内，继而被还原为半胱氨酸，用于谷胱甘肽（GSH）的合成。GSH作为一种强效的还原剂，与GPX4协作，促使LOOH还原为LOH，后者可有效清除脂质活性氧（ROS），从而防止铁死亡的发生。

自2012年提出以来，铁死亡引起了学术界的广泛关注，与铁死亡相关的研究也呈现指数式增长。尽管如此，铁死亡在膀胱癌中是否发挥作用及在膀胱癌中是否存在决定铁死亡敏感性的关键蛋白等问题仍不清楚。

课题组采用可追踪细胞年龄和进化的溯源技术EpiTrace（详见：专家点评Nat Biotechnol丨张翼/王行环合作建立可精确测定单细胞年龄的生信计算框架），通过对前期收集的不同分期膀胱癌组织进行单细胞时序分析（详见：Adv Sci | 王行环课题组揭示膀胱肿瘤内异质性的表观遗传进化关键节点），将细胞分为高铁死亡状态群和低铁死亡状态群，发现膀胱癌细胞铁死亡状态与膀胱癌分期呈负相关性，提示铁死亡可能在膀胱癌发生中发挥抑制作用。

通过去泛素化酶siRNA文库筛选，应用Western blot及MTT实验，我们最终鉴定出USP52可能具有稳定xCT蛋白的作用，进而抑制膀胱癌细胞的铁死亡过程。进一步实验表明，敲减USP52可以通过减少细胞内GSH合成、增加脂质过氧化水平和亚铁离子含量从而增强细胞对铁死亡的敏感性，最终抑制膀胱癌进展。在机制上，USP52与xCT直接结合并减少xCT蛋白中第4和12位赖氨酸残基上的K48连接的多聚泛素化，从而调控xCT在膀胱癌中的蛋白稳定性。动物实验进一步表明，联合铁死亡诱导剂和USP52敲减能够通过促进铁死亡显著抑制膀胱癌进展。临床上，USP52蛋白在膀胱癌组织中显著高表达，且USP52蛋白水平与膀胱癌患者预后负相关。

本研究阐明了USP52通过调控xCT影响铁死亡抑制膀胱癌进展的机制，有望为膀胱癌患者的临床精准治疗提供新的思路和策略。

王行环为论文通讯作者，博士生刘建民为论文第一作者。

全文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202403995

制版人：十一

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