Sci Adv | 董玲/张思课题组报道细菌肽聚糖感受器NOD1调控肝细胞癌免疫微环境的新机制

学术 2024-10-19 14:30 四川

肝细胞癌（Hepatocellular ca rcinoma，HCC）是一种具有高发病率以及高死亡率的恶性肿瘤类型。由于缺乏早期症状，很大部分HCC患者在确诊时已进入中晚期，并不适合进行根治性手术切除。免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade，ICB），尤其是靶向PD-1/PD-L1信号通路的抑制药物，已经彻底改变了传统癌症治疗格局，并成为中晚期HCC患者综合治疗方案的重要组成部分。然而，PD-1抑制剂单药在晚期HCC患者中实现的客观缓解率不足20%。HCC的高度异质性以及复杂免疫耐受微环境被认为是其免疫治疗疗效不佳的主要原因。探索肝癌免疫联合治疗新型分子靶点，深入解析肝癌免疫调控机制，是目前肝癌治疗领域研究的重点，

NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）是一类高度进化保守的细胞质细菌传感器家族受体，主要表达于包括巨噬细胞和树突细胞在内的抗原提呈细胞（Antigen-presenting cells，APCs）中。由于NLRs具有检测不同细菌分子特征和触发炎症反应的能力，因此通常被认为是先天免疫系统中病原体识别的关键受体。HCC患者肠道屏障受损，肠道菌群及其组分可能通过肠肝循环浸润肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）。然而，对于NLRs在HCC免疫微环境中的调节作用仍存在大量的研究空白。

近日，复旦大学附属中山医院消化科董玲团队/复旦大学基础医学院张思团队合作在Science Advances上发表了题为Activation of NOD1 on tumor-associated macrophages augments CD8+ T cell–mediated antitumor immunity in hepatocellular carcinoma的研究论文，报道了细菌肽聚糖感受器NOD1调控肝细胞癌免疫微环境的新机制，并探讨了靶向NOD1增敏HCC免疫治疗的前景。

该研究首先通过获取HCC患者bulk RNA-seq以及scRNA-seq数据，通过高通量筛选确定了NOD1作为NLRs家族受体中与肝癌微环境巨噬细胞极化以及杀伤性T淋巴细胞浸润显著相关的成员。多色免疫荧光以及流式细胞分析证明了NOD1在肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）上的特征性表达。通过对HCC患者组织芯片进行分析，研究者确定了NOD1⁺TAMs高浸润与患者良好的预后显著相关。

进一步体外实验证实，NOD1激动剂处理促进TAMs表达免疫激活相关基因，此外，与 NOD1 激活 TAMs 共培养的 CD8 T 细胞表现出更强的增殖能力以及 γ-干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）、颗粒酶B（Granzyme B，GZMB）的表达。同样，通过在C57BL/6小鼠背景建立肝癌原位瘤模型，研究者证实了NOD1激动剂处理能够抑制HCC生长，并且逆转HCC免疫微环境TAMs的免疫抑制表型，增强CD8 T细胞的细胞毒性功能。

在作用机理上，GSEA功能富集分析提示NOD1 表达与TAMs脂肪酸 β-氧化相关通路显著负相关。NOD1 激活促进 TAMs 中游离脂肪酸（Free fatty acids，FFAs）累积而β-氧化速率降低。过表达脂滴相关蛋白 5 (Perilipin 5，PLIN5)能够逆转 NOD1 激活对TAMs脂肪酸代谢以及活化 CD8 T 细胞能力的改变。有趣的是，作者发现NOD1-PLIN5 轴主要通过增加TAMs中棕榈酸（Palmitic acid，PA）的含量，从而促进TAMs膜表面共刺激分子OX40L 的脂质修饰及膜定位，从而增强其活化CD8 T细胞的能力。

综上所述，该工作首次报道NOD1/PLIN5/OX40L轴在巨噬细胞代谢重编程以及免疫表型调控中的重要角色，进一步解析了肠道菌群与肝癌免疫微环境的联动机制。此外，本文提出应用受体激动剂或调控肠道菌群组成激活NOD1有望逆转肝癌免疫抑制微环境，增敏免疫治疗疗效。

复旦大学附属中山医院消化科博士张锋、姜秋雨、肝癌研究所博士蔡佳亮以及硕士研究生孟繁盛为本文共同第一作者。中山医院消化科董玲教授、薛如意主任医师以及复旦大学基础医学院张思教授为共同通讯作者。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp8266

制版人：十一

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