EMBO J丨李明清和赵健元团队合作揭示复发性流产发病的免疫代谢衰老失衡新机制

学术   2024-10-16 14:30   四川  

自然流产的人群发病率高达10-15%。尽管已知自然流产的各种病因(如染色体、子宫解剖异常、内分泌异常和免疫因素等),然而临床上仍有较大比例的复发性流产的病因难以明确,确切的治病机制有待阐明。

子宫内膜蜕膜化不良被认为是复发性流产的一个重要原因。广义的子宫内膜蜕膜化过程还包括NK和巨噬细胞等多种免疫细胞的在早孕蜕膜组织中的浸润、富集和重分布。李明清和赵健元团队前期合作研究发现蜕膜化过程伴随蜕膜基质细胞(decidual stromal cell, DSCs)自噬水平的升高,进而通过激活MITF-TNFRSF14/HVEM-MMP9-粘附分子轴促进NK细胞在早孕蜕膜组织的富集和重分布(Autophagy 2021);溶血磷脂酸通过活化DDIT4-自噬-CLDN7-粘附分子轴促进巨噬细胞在早孕蜕膜的富集(Autophagy 2022);蜕膜化进程中累积的1,6-二磷酸果糖可通过IL-27诱导COX-2M2 like巨噬细胞分化(Science Advances 2022),共同形成母胎界面母胎免疫耐受和支持胎盘发育的免疫代谢微环境,维持正常妊娠。上述途径异常则会诱发母胎免疫紊乱和自然流产的发生。

近日,李明清赵健元团队合作在EMBO Journal期刊上在线发表了题为TNFSF14+ natural killer cells prevent spontaneous abortion by restricting leucine-mediated decidual stromal cell senescence的论著。在前期研究基础上,该研究进一步揭示了早孕期蜕膜基质细胞衰老稳态失衡的免疫代谢机制,和复发性流产发病的新机制

该研究发现早孕期子宫内膜蜕膜化进程存在适度的细胞衰老,并伴随转运体SLC3A2表达和支链氨基酸(BCAA)摄取增加。BCAA如亮氨酸,通过激活p38 MAPK信号通路诱导蜕膜基质细胞(DSCs)衰老;相反,蜕膜TNFSF14+ dNK细胞通过TNFRSF14-SLC3A2/亮氨酸调节轴限制DSCs衰老,从而维持DSCs衰老稳态,利于正常妊娠的建立和维持。一旦TNFRSF14-SLC3A2/亮氨酸调节轴失衡,会诱发DSCs过度衰老进而增加自然流产的风险。此外,研究发现二甲双胍可通过拮抗DSCs衰老降低孕鼠自然流产风险。不明原因复发性流产患者蜕膜组织呈过度衰老,这一研究提示二甲双胍对于蜕膜过度衰老相关的复发性流产具有潜在的临床防治价值。

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院李明清教授和上海交通大学医学院附属新华医院赵健元教授该文为共同通讯作者,上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院博后施佳维为该文第一作者。

原文链接:https://doi.org/10.1038/s44318-024-00220-3

制版人:十一



参考文献




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