在过去几十年中，抑郁症的发病率稳步上升，超过了心血管疾病和癌症，使其成为全球残疾的主要原因。社会和心理压力源在抑郁症的发病中发挥着关键作用，COVID-19大流行期间这一重要意义更为突出，其带来的一系列压力导致抑郁症发病率激增。COVID-19后抑郁还被认为与病毒感染、神经胶质增生和神经炎症引发的外周免疫炎症有关。然而，由于抑郁症发病机制的复杂性和异质性，目前临床应用的常规抗抑郁药和心理治疗的疗效有限。有数据显示，超过三分之一的抑郁症患者对一线治疗反应不佳。基于“单胺缺乏假说”的经典抗抑郁药不能充分解释疗效延迟和治疗应答的差异。该假说认为，单胺类神经递质（例如5-羟色胺、多巴胺或去甲肾上腺素）在突触间隙内浓度不足会导致了抑郁症。然而，无论是通过降低健康志愿者大脑中5-羟色胺（5-HT）水平，还是通过提高抑郁症患者的大脑5-HT水平，都不足以诱发或缓解临床抑郁症状。因此，我们迫切需要开发新的抗抑郁药物策略。2024年10月28日，江南大学田培郡团队在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Bifidobacteria with indole-3-lactic acid-producing capacity exhibit psychobiotic potential via reducing neuroinflammation 的研究论文。该研究表明，具有3-吲哚-乳酸（ILA）生成能力的“精神益生菌”短双歧杆菌，通过激活芳香烃受体（AhR）信号来减轻神经炎症，从而发挥抗抑郁效果。近年来，越来越多的研究注意力转向了肠道微生物群与中枢神经系统之间的双向信号传导，也就是微生物-肠-脑信号轴。一些研究不仅将肠道微生物群的变化与抑郁症关联起来，而且建立了因果关系，表明肠道微生物群的变化对抑郁症有直接影响。例如，有研究显示，两名重度/中度抑郁症患者在接受为期4周的粪菌移植（FMT）作为辅助治疗干预后，抑郁症状严重程度显著降低，转为轻度抑郁症状态；在一名患者中还观察到了持续疗效，持续时间长达8周。此外，在接受粪菌移植（FMT）治疗的肠易激综合征、功能性腹泻或功能性便秘患者中也观察到类似的治疗效果。尽管FMT供者筛查的标准化管理和潜在的安全风险限制了FMT在抑郁症中的广泛应用，但这些发现凸显了肠道微生物组组成和精神健康结局之间的复杂相互作用。益生菌（probiotics）作为一类有益健康的活性微生物，有望成为一种更安全、更广泛应用的粪菌移植（FMT）策略。在过去的十年里，“精神益生菌”（psychobiotics）因在动物和临床试验中被证实的抗抑郁疗效而获得了学术界的认可。这种替代方案对传统抗抑郁药物不耐受或无反应的患者特别有价值。精神益生菌还可作为常规药物疗法的补充，有可能提高总体疗效。精神益生菌改善情绪的机制涉及提高脑源性神经营养因子（BDNF）、5-羟色胺（5-HT）水平，以及减少微生物群介导的炎症和迷走神经激活。然而，与传统抗抑郁药物相比，理解精神益生菌的药理学机制仍然具有挑战性，因为不同菌株特异性作用的多样性，以及对其共同的微生物和分子遗传特征了解有限。在这项研究中，研究团队观察到，慢性应激压力诱导的抑郁小鼠的肠道和大脑海马体中的3-吲哚-乳酸（ILA）水平显著降低，而补充精神益生菌短双歧杆菌CCFM1025菌株（Bre1025）可将ILA水平恢复正常。在人类和小鼠中，补充Bre1025益生菌增加了循环系统中ILA的水平。研究团队通过基因突变实验确定了双歧杆菌产生ILA的芳香乳酸脱氢酶（Aldh）基因和 通路，与野生型菌株相比，Aldh突变菌株没有了抗抑郁作用。在双歧杆菌物种水平，具有Aldh基因的双歧杆菌物种表现出更强的抗抑郁效果。因此，ILA的产生是Bre1025益生菌发挥抗抑郁疗效的关键。最后，研究团队揭示了精神益生菌抗抑郁的机制——精神益生菌产生的3-吲哚-乳酸（ILA）可能是通过激活芳香烃受体（AhR）信号来减轻神经炎症，从而发挥抗抑郁效果。总的来说，这项研究揭示了精神益生菌抗抑郁作用的分子和遗传基础，为使用微生物疗法靶向治疗抑郁症等情绪障碍提供了新见解。https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00545-7
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