耐药菌感染已成为威胁全球公共卫生安全的重大问题，造成每年数百万人死亡。传统抗生素的开发周期漫长、成本高昂，而且耐药性的问题效果日益严重，在过去20年中，全球范围内只有三种基于全新骨架的抗生素获批上市。因此，新型抗菌药物的开发工作迫在眉睫。在这一背景下，基于小分子多肽药物的治疗手段正逐渐成为研究的热点。抗菌肽（Antimicrobial
Peptides，AMPs）是一类由10至50个氨基酸组成的小分子，因其独特的杀菌机制和对耐药菌的广谱抑制效果而备受关注。然而，传统的实验筛选抗菌肽的方法效率低、成本高，极大限制了AMPs的进一步发展。近日，湖南大学史俊峰、曾湘祥教授团队与美国Cleveland Clinic的程飞雄教授团队合作，开发了一种基于深度学习的AMP生成模型deepAMP，并成功筛选出具有强效、广谱抗菌活性的新型AMP。该研究成果于近期发表于Nature Communication期刊(Nat Commun.2024, 15, 7538)。【1】![]()
图1. DeepAMP模型训练流程图
DeepAMP模型基于深度学习，通过预训练和微调策略，从大量多肽序列数据中学习AMP的结构特征和抗菌活性规律，并生成具有更高抗菌活性和广谱性的新型AMP候选分子。具体而言，实验人员首先在30万条多肽序列上进行预训练，使deepAMP能够生成具有高度多样性的多肽序列。随后，为提升模型生成多肽的抗菌活性，研究人员通过活性肽降解实验，得到了24,928对含有<低活性，高活性>抗菌肽的优化数据集。通过在这一数据集上的微调，模型可以生成具有更高活性的抗菌肽。为进一步提高生成多肽的细胞穿透性，实验人员通过肽降解实验产生了1009对<低活性，高活性>的穿透素数据集，并对模型进行最后的微调，最终得到的模型可以生成活性高、穿透性强抗菌肽。该模型的创新之处在于deepAMP的训练无需依赖耗时的多序列比对(MSA)搜索，直接从一维肽序列进行学习，大幅提高了模型的训练效率。模型使用两次针对不同任务的微调，提升了模型的效果，使得模型在有限数据的任务下也产生了良好的生成效果。DeepAMP设计的AMP候选分子对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌，甚至耐药菌，都具有显著的抑制作用。此外，DeepAMP设计的AMP候选分子具有良好的生物相容性，细胞毒性低，安全性高。图2. UMAP降维后不同序列的可视化示意图
最终研究团队成功筛选得到18条候选抗菌肽，其中超过90%的抗菌活性高于传统的抗菌肽Penetratin。DeepAMP设计的AMP候选分子T2-9对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等五种细菌的抗菌活性最强，其效力可与FDA批准的抗生素环丙沙星相当。此外，实验表明deepAMP设计的T1-2、T1-5和T2-10抗菌肽能够显著降低对常见细菌如金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯氏菌的耐药性。![]()
图3. 左氧氟沙星和新设计的抗菌肽T1-2、T1-5、T2-10均使小鼠切除创面模型中感染部位细菌数量的显著减少
综上所述，deepAMP通过预训练与微调策略，生成了具有良好抗菌活性的新型抗菌肽。该研究展示了抗菌肽在对抗耐药性细菌中的巨大潜力，并且为高效、低成本的抗菌肽开发提供了新的可能性。未来，随着更多多样化数据的引入，deepAMP有望进一步提高预测性能，并推动抗菌肽在临床中的应用。参考文献
【1】Li, T., Ren, X., Luo, X. et
al. A Foundation Model Identifies Broad-Spectrum Antimicrobial Peptides against
Drug-Resistant Bacterial Infection. Nat Commun. 2024,
15, 7538. https://doi.org/10.1038/s41467-024-51933-2.
