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苯环是FDA批准上市的药物分子中最普遍的结构单元，与代谢不稳定和水溶性差等不良的类药性质有关。为了克服这些局限，最新的药化研究表明相较于芳烃，富含 C(sp3)-生物电子等排支架可以明显改善物理化学性质。在过去的二十年里，单取代和对位取代苯的饱和生物电子等排体的合成方法呈指数级增长，但邻/间位取代的等排体的研究仍然不足。近日，美国得克萨斯大学秦天课题组总结了这类3D饱和生物电子等排体的新兴合成方法，并展望了下一代生物电子等排体的研究进展。该综述论文近日发表在Springer Nature出版的化学核心期刊Nature Reviews Chemistry上（Nat Rev Chem. 2024, 8, 605–627）【1】。据美国FDA橙皮书统计，苯环出现在45%的上市小分子药物中，是最普遍的环系统。其在药物中普遍存在的原因在于：1. 苯环与靶标产生多种相互作用，如疏水作用、π-堆叠和阳离子-π作用等；2. 其平面刚性的结构可作为骨架，使得取代官能团能更好地与蛋白形成相互作用。苯环有6个取代位点用于调节的物化性质和ADME性质，有相对较丰富的化学空间和活性空间；3. 基于苯环的衍生物的合成方法多样且稳健，有利于快速的小分子构效研究；4. 许多含有苯环的化学砌块价廉易得，契合药物化学领域快速合成化合物的需求。但药物分子引入苯环也会带来一些潜在的问题，在先导化合物的优化中过度使用苯环会导致越来越明显的不利的物化性质。GSK公司对超过31,000个包含芳环的化合物的分析发现随着芳环数量的增加，溶解度逐渐降低，而脂溶性（logP/logD）显著增加（图1a-b）。此外，苯环作为一个代谢软点，易在无取代的位置被CYP450酶氧化形成环氧物、酚或者苯醌，而这些代谢物具有肝毒性（图1c）。![]()
图1：芳环在药物化学中的潜在缺点包括（a）水溶性、（b）亲脂性和（c）代谢稳定性与安全性
GSK公司对含有多种环系化合物的开发潜力进行系统性分析，其结果表现出了一种偏好—杂脂肪族>碳脂肪族>杂芳烃族>碳芳烃族。一种观点“逃离平坦”，是提高候选化合物临床成功率的一种极具吸引力的方法，关键在于增加C(sp3)比例 (即sp3杂化碳原子数在总碳原子数的比例)。针对苯环的缺陷，一种主流的策略是利用其生物电子等排体进行替代。苯环的经典生物电子等排体为吡啶环等杂环芳烃，和环己烷和哌啶环等饱和环（图2）。事实上，等排体的概念随着时间的推移也有进一步的发展，早期表述主要集中在形状模拟和电子构型上，而生物电子等排体则更偏重物理、化学相似和生物效应相似的化合物。在药物设计中，生物等排体的使用是为了获得更好的药代动力学、和物化特性以及增强生物活性，而现在则增加了对于新颖的知识产权的考量。由此，当代兴起对一种对苯环新颖的饱和生物电子等排体（图2）的研究热潮。![]()
图2：苯环的经典和现代的饱和生物电子等排体
这些新颖的饱和多环3D生物电子等排体比环己烷更受欢迎，与芳烃核心骨架相比，这些小环核心骨架的化合物通常具有更好的水溶性（图3A）、更好的代谢稳定性（图3B）等ADME特性。相对地，合成方法比苯环更具挑战性（如图C）。此外，我们需要警惕所谓的“幸存者偏差”问题，因为所有的生物电子等排体都不可能百分之百达到想要的目标效果。![]()
图3：（A）和（B）苯环的3D饱和生物电子等排体在药物化学中的应用，和（C）以双环[2.1.1]环己烷为例的化学合成
小结
近些年来，富含C(sp3)的饱和3D生物电子等排体作为苯环的替代已经有了长足的发展，对于候选药物的生物活性、物化特性和药代动力学特性的改善起到了显著的效果。这类生物电子等排体的发展必将激发药物化学探索更广阔的化学空间。但此类结构复杂的生物电子等排体在合成上仍具挑战，如桥头位置的手性控制。目前，如何更加高效优雅地获得新颖的饱和多环化合物仍然是需要解决的首要问题。参考文献
【1】Tsien, J., Hu, C., Merchant, R.R. et al. Three-dimensional saturated C(sp3)-rich
bioisosteres for benzene. Nat Rev Chem 2024, 8, 605–627. DOI: 10.1038/s41570-024-00623-0.
