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炎症性肠病 (IBD) 是一种复发性且不可治愈的慢性肠道疾病，其治疗面临复杂的病因和多样的发病机制。研究表明，Vanin-1作为调控氧化应激和炎症的关键蛋白，在IBD的发生和发展中发挥重要作用。然而，现有的Vanin-1抑制剂存在结构单一、药理活性和临床效果尚未完全验证，以及可能存在选择性和毒性等问题。针对上述问题，中国药科大学王广基院士团队通过理性设计和系统的结构优化，鉴定出一种强效且选择性的噻唑酰胺类Vanin-1抑制剂。近日，相关工作以“Discovery of
Thiazole Carboxamides as Novel Vanin-1 Inhibitors for Inflammatory Bowel
Disease Treatment”为题发表在美国化学会出版的药物化学核心期刊Journal of Medicinal
Chemistry上 (J. Med. Chem.2024, ASAP)【1】。作者以辉瑞团队发现的吡啶酰胺类Vanin-1抑制剂为基础，采用骨架跃迁策略，将吡啶环替换为噻唑环，合成了一系列新化合物 (图1A)。分子对接表明，噻唑环与吡啶环在结合模式上高度相似，均能够与Vanin-1中的Lys157、Met218和Trp217形成氢键。此外，结合模式分析还发现分子左侧的结构位于一个疏水口袋内，基于此，作者推测可通过用不同的疏水基团替代吡嗪环来优化分子结构。最终，筛选出噻唑酰胺类化合物X17，该化合物对hVanin-1展现出较强的亲合力，IC50 = 10.9 ± 1.6 nM。为了阐明化合物X17与hVanin-1的结合模式，作者通过共晶结构研究发现，X17的3-吡咯烷醇基团位于疏水口袋中，螺环结构占据右侧口袋，噻唑环与Met218形成氢键的同时，还与Phe161的苯环形成π-π相互作用 (图1B)。![]()
图1：(A) 化合物的结构优化策略；(B) 化合物 X17 与 hVanin-1 复合物的 X 射线晶体结构 (PDB
ID: 9IZL)。
在随后的体内药效研究中，新设计的Vanin-1抑制剂X17和X49表现出了显著的抗炎效果，尤其是X17，它在改善体重、疾病活动指数 (DAI) 和脾脏指数等多个参数上都取得了优异的结果 (图2A, B)。在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，X17和X49有效地减轻了体重损失和结肠缩短，并显著改善了结肠组织的病理损伤 (图2C)。此外，X17对炎症相关基因的表达抑制作用尤为突出，它能够降低血清和结肠中的Vanin-1酶活性，展现出强烈的抗炎和抗氧化应激作用(图2D)。更重要的是，X17还能够有效修复肠道屏障，防止DSS引发的屏障损伤，同时通过提升GCL活性和GSH水平来减轻炎症反应。综上所述，X17展现了强大的抗炎潜力，是治疗结肠炎的有前景的候选化合物。最后，作者通过使用化学发光探针S3在细胞水平进一步验证了化合物X17和X49对Vanin-1的抑制作用。结果表明，X17和X49的抑制活性显著优于化合物3，IC50值分别为25.1 nM和18.7 nM，而化合物3的IC50为76.0 nM。![]()
图2：化合物3 (50 mpk)、X17 (12.5 和 50 mpk) 和 X49 (12.5 和 50 mpk) 对 DSS 诱导的小鼠结肠炎的体内药理活性。(A) 小鼠体重； (B)小鼠DAI 评分 ；(C) 小鼠结肠长度；(D) 小鼠结肠 H&E 染色的代表性图像。
鉴于X17在体内外均表现出显著的抗炎效果，作者进一步评估了其药代动力学性质。 研究结果表明，X17在Caco-2细胞中具有中等渗透性 (外排比为2.84)，在人体肝微粒体中的代谢半衰期超过120分钟，显示出良好的代谢稳定性。同时，X17在模拟胃液、模拟肠液、大鼠肠道和肝脏S9组分及大鼠血浆中均表现出较高的稳定性 (图3A-C)。此外，在大鼠体内，X17具有良好的药代动力学特性，口服生物利用度高达81%，半衰期为3.17小时，且其Vanin-1抑制作用与血浆浓度呈良好相关性 (图3D, E)。![]()
图3：化合物X17在 (A)
SGF、SIF、(B) RIS9、RLS9 和 (C)大鼠血浆中的稳定性；化合物X17通过 (D) 静脉注射 (iv)和 (E) 口服强饲法 (ig.) 给药后大鼠体内X17浓度和血清 Vanin-1活性。
总结：
在此项工作中，研究人员通过开发新型噻唑酰胺类化合物，显著提升了Vanin-1抑制剂的多样性并突破了其结构局限性，实现了在体内外的抗炎和抗氧化效果。所研发的化合物在炎症性肠病小鼠模型中改善了肠屏障功能、降低了炎症因子水平并提升了谷胱甘肽含量，揭示了Vanin-1在调节氧化应激和炎症中的关键作用，为探索Vanin-1在其他炎症或氧化应激相关疾病中的潜力提供了启发。此外，Vanin-1抑制剂的发现展示了通过靶向氧化应激途径的新药物设计思路，有望激发更多基于代谢调控的治疗策略。参考文献
【1】 Xie,
T.; Cao, G.Y.; Zhang, S.; Li, M.K.; Jin, X.; Liu, L.; Wang, G. J.; Zhen, L. Discovery
of Thiazole Carboxamides as Novel Vanin-1 Inhibitors for Inflammatory Bowel
Disease Treatment. J. Med. Chem. 2024, ASAP. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01838.
