海马-皮层网络的时空动态揭示了创伤相关侵入性记忆的独特现象学特性

1.研究背景

创伤后侵入性记忆（Trauma-related intrusive memories, TR-IMs）是创伤暴露个体中常见的现象，也是创伤后跨诊断后遗症（如创伤后应激障碍PTSD）发生、持续和严重程度的预测因子。跨诊断来看，TR-IMs是自发侵入意识思维中的，其内容是一些生动的感官片段，这些片段可能缺乏上下文细节（如时间和地点）。针对TR-IMs提出了一些理论模型，如警告信号假说和双重表征理论。警告信号假说强调TR-IMs的情绪强度被夸大为获得性威胁的习得线索。双重表征理论则提出了两个平行但相互作用的记忆系统，即一个高阶的上下文表征系统（C-rep）和一个低阶的感觉表征系统（S-rep），并认为TR-IMs缺乏必要的C-reps来将夸张的S-reps在时间和地点上绑定。这一理论模型启发了对TR-IMs的神经生物学解释，即后侧海马（pHPC）与后内侧系统和感觉系统相连，支持低阶的记忆和心理意象的详细感官知觉特性，特别是视觉空间属性；前侧海马（aHPC）主要与前额叶和边缘系统相连，支持高阶的认知情感特征。目前很少有研究探讨TR-IMs独特的现象学特性的内在神经相关性，且在此类研究中，海马（HPC）通常被视为静态的结构，而非动态的。

2024年，Molecular Psychiatry（IF=9.6）发表了一篇题为“Spatiotemporal dynamics of hippocampal-cortical networks underlying the unique phenomenological properties of trauma-related intrusive memories”的文章。该研究旨在识别与TR-IMs不同现象学特性相关的内在HPC-皮层共同激活的动态时空模式，结合对创伤暴露成年人TR-IMS特性的日常生态即时评估（EMAs）和HPC-皮层网络的静息态功能性磁共振成像（rs-fMRI）结果，以探索不同HPC-皮层的共激活模式（CAP）的动态性与不同TR-IMS特性的相关性。

2.研究方法

研究共招募了99名成年创伤暴露者，参与者暴露于DSM-5定义的A级创伤性事件，并且在过去一个月内至少每周经历两次TR-IMs。根据CAPS-5，75%的参与者（n=63）符合PTSD的诊断标准。参与者完成了为期两周的EMAs来评估TR-IMs，通过MetricWire智能手机应用每天进行3次半随机调查，使用0-4的李克特量表进行评分，评分被分为六个类别：生动性（vividness）、视觉细节（visual detail）、重温（reliving）、情绪强度（emotional intensity）、碎片化（fragmentation）和侵入性（intrusiveness）。之后，他们返回进行第二次访问，完成了临床访谈、自我报告问卷以及进行了13分钟的rs-fMRI扫描。rs-fMRI扫描使用3T扫描仪，通过EPI收集T2加权功能图像，扫描参数为TR/TE=800/37ms，平面内分辨率=2mm，体素大小=2×2×2mm，多宽带因子= 8。采用前后相位编码，单次运行包含976帧，约13分钟。84名参与者的rs-fMRI数据可用。

对获得的rs-fMRI扫描数据进行CAP分析，主要包括以下步骤：①数据预处理。②根据前人研究定义种子点ROI，沿着前后（Y）轴分割，aHPC的MNI坐标定义为-10到-21，pHPC的MNI坐标定义为-32到-43。③使用联合种子方法，识别超过激活阈值（Z > 1）的volumes。③在选定的volumes内，使用k-means聚类方法将共激活区域的空间模式聚类成共激活模式（CAPs）。④执行一致性聚类，对于基于经验确定的候选聚类数目k=2到k=11，使用1减去模糊聚类对的比例（1-PAC）来计算每个k值下的一致性质量，1-PAC越大表明质量越高，最终确定k=4为最佳。⑤为了确保聚类结果的稳定性，k-means聚类被重复运行100次。⑥在每个参与者中计算CAP指标计数（count）和持续性（persistence）。⑥排除了CAP分析中超阈值volumes总数的个体差异这一影响因素。⑦进行了a/pHPC种子点（静态）与从识别的CAPs（动态）生成的binary masks（阈值为Z = 1.5）之间的功能连接性分析，在a/pHPC或整个HPC的种子点的时间序列与CAPs时间序列之间进行皮尔逊相关分析，并对结果进行费舍尔z变换。

CAP指标中的计数（count）反映的是每个CAP特征的超阈值volumes的总数。这个指标可以被看作是衡量整体活动的一个标准，即在特定的CAP中，有多少volumes超过了设定的阈值（如Z> 1）。持续性（persistence）反映的是连续成像中保持给定CAP特征的概率，具体是计算在连续的时间点上每个CAP出现的次数与总时间点数的比例。这个指标可以被看作是衡量CAP稳定性的一个标准,即特定CAP模式持续出现的趋势，对于理解大脑网络如何在时间上保持或改变其活动状态具有重要作用。

3.研究结果

（1）CAP结果

CAP1特征包括HPC与默认模式网络（DMN）的共激活，以及显著性网络/腹侧注意网络（SN/VAN）和背侧注意网络（DAN）的去激活。CAP2特征是HPC与视觉皮层（VC）的共激活。CAP3特征是HPC与VC的去激活。CAP4特征包括HPC与SN/VAN、VC和感觉运动皮层的共激活，以及DMN的去激活。对所有CAPs的计数和持续性两两进行双样本t检验，结果显示CAP1的计数和持续性都显著高于所有其他CAPs(p < 0.001)。

aHPC和pHPC与CAPs有不同的相关性（百分比volumes计数做t检验进行a/pHPC的对比），CAP1主要与aHPC的激活相关，CAP2主要与pHPC的激活相关，CAP3、CAP4与等效的a/pHPC激活相关。

图1 CAPs及其特性

（2）CAP计数和TR-IMS特性的相关

使用偏相关分析评估CAP计数与TR-IMS评分之间的横向关联，并对结果进行FDR校正。结果显示，视觉细节与CAP4计数正偏相关显著，情绪强度与CAP1计数负偏相关显著。对显著的结果进行线性回归，以CAP计数为预测变量，TR-IMS特性为因变量，结果显示视觉细节与CAP4计数之间存在特定的关联（b = 0.39, t = 2.69, p = 0.009），但情绪强度与CAP1计数之间的回归系数不显著（p = 0.668）。

图2 CAP计数与TR-IMS特性的相关

使用线性混合模型（LMM）评估CAP计数与TR-IMS评分之间的纵向关联，以验证横向关联的稳健性。在单变量LMM中，每次分析只包含一个预测变量（例如，CAP1或CAP2），并考察这个单一预测变量对因变量的影响。在多变量LMM中，模型同时包含多个预测变量，这样可以评估多个预测变量对因变量的综合影响。单变量LMM的结果确认了上述两个关联，而多变量LMM仅进一步确认了视觉细节与CAP4计数之间的特异性关联，情绪强度与CAP1计数之间没有显示出显著的特异性关联。

（3）CAP持续性和TR-IMS特性的相关

使用偏相关分析评估CAP持续性与TR-IMS评分之间的横向关联，并对结果进行FDR校正。结果显示，重温与CAP2持续性正偏相关显著，情绪强度与CAP1持续性负偏相关显著。对显著的结果进行线性回归，以CAP计数为预测变量，TR-IMS特性为因变量，结果显示重温与CAP2持续性之间存在特定的关联（b=0.25，t=2.22，p=0.029），但情绪强度与CAP1持续性之间的回归系数不显著（p=0.084）。

图3 CAP持续性与TR-IMS特性的相关

使用LMM评估CAP持续性与TR-IMS评分之间的纵向关联，以验证横向关联的稳健性。单变量LMM的结果确认了上述两个关联，而多变量LMM仅进一步确认了重温与CAP2持续性之间的特异性关联，情绪强度与CAP1持续性之间没有显示出显著的特异性关联。

（4）CAP和常规临床评估的相关

没有发现CAP指标和TR-IMs总数以及PTSD症状群或总的PTSD症状严重程度之间的显著相关，PTSD的诊断状态对于CAP指标和TR-IMs特性之间的相关也没有影响。在回顾性报告的TR-IMs中发现了一些弱相关，即重温与CAP1计数呈负相关（p=0.031），情绪强度与CAP1持续性呈负相关（p=0.034），但这些相关在经过FDR校正后不具有统计显著性。

4.研究结论

该研究利用EMAs的方法评估了TR-IMs的现象学特性，并探索了它们与海马-皮层网络相互作用之间的神经相关性，得出如下结论：（1）CAP1是研究中发现的最显著和持久的共激活模式，它包括aHPC与DMN的激活，以及VAN/SN的抑制。aHPC和DMN都有助于过去情感丰富的经历的情感处理，表明CAP1可能负责自传体记忆的情感特征。SN的关键功能是快速的情绪处理和注意力捕获，SN的去激活频率和稳定性降低可能增加情感负荷的威胁记忆自发出现的可能性，这与警告信号假说部分一致。（2）情绪强度与aHPC和DMN的共激活（CAP1）频率和持续性的降低相关，两者间的负相关可能反映了TR-IMs的病理性质，表明记忆过程受到干扰，导致情绪强度夸大。（3）视觉细节与HPC与感觉皮层和VAN/SN的共激活（CAP4）频率的增加相关，这一结果与先前研究一致。先前研究发现更广泛的感觉皮层在记忆回忆和形成中的活跃角色，而 VAN/SN与自下而上的、感官驱动的注意力捕获相关，并涉及多模态感官刺激的处理。（4）重温与pHPC和视觉皮层的共激活（CAP2）持续性的增加相关。这种关联出现在CAP2的持续性，而不是频率，可能反映了TR-IMs“卡”在感官处理视觉空间的状态下，阻止了整合其他皮层网络来实现更高层次的上下文表征。（5）以上结果支持了双重表征理论，即TR-IMs缺乏必要的C-reps（涉及pHPC-皮层网络）来将夸张的S-reps（涉及aHPC-皮层网络）在时间和地点上绑定。（6）虽然HPC-皮层网络与TR-IMs的生动性和碎片化之间没有直接的关联，但这些网络可能在特定的任务或情境下对记忆的这些属性有影响，未来研究需要对此进一步进行探究。（7）HPC-皮层网络动态与常规临床评估之间没有发现关联，表现了EMAs评估TR-IMs特性在识别其神经机制中的效用。

总结：研究使用日常生态即时评估（EMAs）评估创伤后侵入性记忆（TR-IMs）的现象学特性，使用共激活模式（CAP）分析评估海马-皮层网络的时空动态，并探索了两者之间的相关性。结果显示TR-IMs的情绪强度与前海马-默认模式网络共激活模式的计数和持续性呈负相关，TR-IMs的感官特征与海马-感觉皮层和腹侧注意网络的共激活更频繁相关，TR-IMs的重温与后海马-视觉皮层的共激活更持久相关。这些发现为TR-IMs独特的现象学特性的神经相关性提供了新的见解，对于开发个性化、跨诊断治疗方法至关重要。